b****r
发帖数: 17995 | 1 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
素。
2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
以上因素使得肿瘤遗传学成为一个非常有潜力，但是 又非常棘手的方向。目前的遗传
学技术和成本使得找到真正致病突变的可能性还很低。但是现在NGS的发展速度，就我
最近听到的一个seminar，甚至超过了摩尔速度。所以我推测，在接下来3，5年内，应
该会有这样的超大project出现：由全国性/国际性合作收集成千上万个某种肿瘤的标本
，进行Deep Next Gen seq，并且对这些肿瘤患者的临床信息也进行全面收集（如发病
年龄，发病部位，病理学形态，肿瘤标志物，转移早晚，转移部位，药物敏感性，复发
速度等等），进行一个超大超复杂的多因素回归分析。 只要收集的患者数量足够多，
不相关的突变总是会慢慢地被平均掉，相关的突变信号只会越来越强。人的DNA长度是
可以穷尽的。等重要的致癌突变都被找出来的那一天，如果一个新病人来治病了，医生
就活检一些肿瘤细胞，测一下携带哪些致癌突变，然后输入电脑，找到针对性的化疗药
物组合，给药，完事。
有人可能担心，肿瘤突变速度太快，就算你发现了原始的致病突变并且找到了针对性的
药物，但是治着治着肿瘤就耐药了，因为新突变又产生了。我觉得就长远一点来讲，这
个担心是多余的。其实肿瘤很类似于细菌和病毒，你可以用普通抗生素杀掉绝大部分，
少数会耐药然后重新长出来，然后你再用有针对性的高级的抗生素，再复发，再用更有
针对性的更高级的抗生素。耐药株需要携带的耐药基因越多，生物学负担就越大，本身
的繁殖速度和致病力都不可避免地下降，最后除非你自然免疫力太弱，不然基本都痊愈
了。我相信将来的肿瘤治疗也会是类似的过程。我对这一天的到来成谨慎乐观态度，也
许10几年，也许20几年，不会太久。
上面这些想法构思已久，刚才忍不住再琢磨了一下，花了点时间总结出来。错误难免，
请各位大拿不吝拍砖，大家来brain storm一下 |
p*****m
发帖数: 7030 | 2 赞 话说类似的研究是不是已经有些组用microarray做过？我的印象似乎是没找到什么
东西？当然NGS肯定比microarray的信息量多得多
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
y**********n
发帖数: 478 | 3 恩思路很靠谱
就是肿瘤突变速度太快这个说法，有没有人做过定量的分析？到底有多快？比其他基因
快多少倍？跟病毒细菌比呢？
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
y***i
发帖数: 11639 | 4 Nice point.
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
b****r
发帖数: 17995 | 5 这个东西肯定不同肿瘤差别极大，这篇短文没法讲清楚
举个例子，抑癌基因如ｐ５３和一些DNA ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ的突变后的
肿瘤细胞突变速度相对应该很快，而一些特殊的肿瘤比如慢性粒细胞性白血病，大部分
都是BCR和ABL融合造成的癌基因引起的，这种的突变速度应该就慢多了，我怀疑可能和
正常体细胞突变速度差别不会太大
和细菌肯定没法比了，这个就扯远了，细菌繁殖速度，使用的DNA聚合酶，修复能力都
是因素。病毒的话不是很了解，应该也是根据不同病毒繁殖方式等因素变化很大的。
【在 y**********n 的大作中提到】
: 恩思路很靠谱
: 就是肿瘤突变速度太快这个说法，有没有人做过定量的分析？到底有多快？比其他基因
: 快多少倍？跟病毒细菌比呢？
|
b****r
发帖数: 17995 | 6 是的，ｍｉｃｒｏａｒｒｙ根本无法穷尽所有的突变，目前只能检测极小一部分，但是
NGS是可以做到几乎没有任何漏网之鱼
【在 p*****m 的大作中提到】
: 赞 话说类似的研究是不是已经有些组用microarray做过？我的印象似乎是没找到什么
: 东西？当然NGS肯定比microarray的信息量多得多
|
j***z
发帖数: 105 | 7 A lot of what you said are already in progress. Here is a link to a recent
review about the similarities between treating cancer and infectious disease
(Kudos to LZ to have the same idea as Lasker Winner):
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867412002
Just my two cents about the challenges of target therapy:
1. Not all mutations can be targeted - eg. loss of function which represent
the majority of recurrent mutations in cancer.
2. In contrast to what LZ proposed, most drug-resistant clones are actually
more aggressive for reasons not fully understood.
3. Tumor heterogeneity.
4. So-called cancer stem cell: slow-cycling drug-resistant cells with high
tumorigenesis potential.
|
s******s
发帖数: 13035 | 8 本来就是这样的啦，当然细节问题也很多啦
你都说了肿瘤多克隆了，那么是不是要先single cell seq搞的大路化了
才行呢。一个病人的肿瘤是不是要采几十个空间点，好几个时间点呢？
不同肿瘤可能完全不同
怎么说服药厂出钱搞这个SNP的研究？clinical trial的成本大家都
知道啦。要说成千上万的candidate snp，几百种药，上百种各式肿瘤，
multiply几百上千甚至更多的病人加control。妈呀，这是多少trial啊
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
p*****m
发帖数: 7030 | 9 不需要啊 真的找到有生物意义的分型 只做针对这个基因型的trial就是了。说不定到
那一天这种分型可以被当做orphan disease对待来个fast track呢。。
【在 s******s 的大作中提到】
: 本来就是这样的啦，当然细节问题也很多啦
: 你都说了肿瘤多克隆了，那么是不是要先single cell seq搞的大路化了
: 才行呢。一个病人的肿瘤是不是要采几十个空间点，好几个时间点呢？
: 不同肿瘤可能完全不同
: 怎么说服药厂出钱搞这个SNP的研究？clinical trial的成本大家都
: 知道啦。要说成千上万的candidate snp，几百种药，上百种各式肿瘤，
: multiply几百上千甚至更多的病人加control。妈呀，这是多少trial啊
|
D*a
发帖数: 6830 | 10 赞
想问问楼主对早期诊断方面有什么看法？好多时候应该是肿瘤已经严重影响了器官的功
能，就算全部消灭了好像器官也不大行了吧。 |
|
|
w***7
发帖数: 1637 | 11 good point
这个应该就是现在很hot 地personalized medicine。
这是将来治疗现在地不治之症比如cancer，diabetes，还有其他很多疾病地出路。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
b****r
发帖数: 17995 | 12 谢谢回复
当然知道有类似工作，cancer genetics 这个领域不是一天两天了。本文主要是对将来
的发展和后果做一个主方向，主要技术路线和时间长度上的大致预期
对于你说的几点我有一些不同意见
1. 目前不是所有mutation能被targeted，但是只要肿瘤细胞和正常细胞有那么一点点
不同，能够被特意targeted的可能性就完全存在。比如说loss of function后，仍然要
造成其他基因的gain of function,这些基因可以被target。癌细胞也是活细胞，必须
要完成很多特别的生物行为才能在某个机体的某个部位生长，才能致癌
2. 这个我确实不太了解，有没有比较新的文章推荐一下。
3.细菌病毒也很少有不是heterogeneity的，目前办法就是广谱抗生素或者多抗联用
4. 所谓cancer stem cell到底是不是存在，据我所知并没有定论。我个人并不是特别
支持这个讲法，这个我以前在本版就发过主贴讨论过（http://weiming.info/zhuti/Biology/31430437/#post1）。即使存在，只要它们确实有独特
的致病mutation，只要有药物能够针对这些独特的致病mutation，它们即使slow
cycling也并不一定是个问题
disease
represent
actually
【在 j***z 的大作中提到】
: A lot of what you said are already in progress. Here is a link to a recent
: review about the similarities between treating cancer and infectious disease
: (Kudos to LZ to have the same idea as Lasker Winner):
: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867412002
: Just my two cents about the challenges of target therapy:
: 1. Not all mutations can be targeted - eg. loss of function which represent
: the majority of recurrent mutations in cancer.
: 2. In contrast to what LZ proposed, most drug-resistant clones are actually
: more aggressive for reasons not fully understood.
: 3. Tumor heterogeneity.
|
s******s
发帖数: 13035 | 13 问题是你钱哪里来？药厂说我的药包治百病，你跑过来说，
亲，来给我$10M做个trial检查biomarker, 发现对10%的病人效果好。
除非人家的药原来通不过药证，否则药厂要多脑残才愿意干啊
【在 p*****m 的大作中提到】
: 不需要啊 真的找到有生物意义的分型 只做针对这个基因型的trial就是了。说不定到
: 那一天这种分型可以被当做orphan disease对待来个fast track呢。。
|
M*P
发帖数: 6456 | 14 这个叫TCGA ，nih 从2006年开始搞，都好多年了。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
p*****m
发帖数: 7030 | 15 土了不是 现实是很多看上去很美的抗癌药用不加选择的病人群体做trial没有效果。如
果能categorize病人然后发现该药对某特殊群体的病人有用，等于帮药厂挽救了一个已
经被枪毙掉的drug
PS 我总觉得现在某一线抗癌药就是这么被批的 但是实在想不起来那个药叫什么了。。
【在 s******s 的大作中提到】
: 问题是你钱哪里来？药厂说我的药包治百病，你跑过来说，
: 亲，来给我$10M做个trial检查biomarker, 发现对10%的病人效果好。
: 除非人家的药原来通不过药证，否则药厂要多脑残才愿意干啊
|
i**y
发帖数: 71 | 16 全基因组测序肯定是将来诊断的大趋势，但这只能把各个病例细分到不同亚型（假如只
有有限种亚型）中，对于各个亚型的cancer用什么药可能还是一个瓶颈。就现在已知的
一些确切的亚型（包括人工引导产生）的肿瘤，有多少是能够药到病除的？
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
s******s
发帖数: 13035 | 17 我不是说了么 “除非通不过药证的”。这些还都是少数，多数
还是通过已有药来治疗特定群体。问题是，人家已经捞了一把，专利
快过期或者已经过期，为什么要给你提供funding做trial? 如果不能
搞到横向经费，那么只能申请纵向经费搞，这个规模就小了
【在 p*****m 的大作中提到】
: 土了不是 现实是很多看上去很美的抗癌药用不加选择的病人群体做trial没有效果。如
: 果能categorize病人然后发现该药对某特殊群体的病人有用，等于帮药厂挽救了一个已
: 经被枪毙掉的drug
: PS 我总觉得现在某一线抗癌药就是这么被批的 但是实在想不起来那个药叫什么了。。
|
b****r
发帖数: 17995 | 18 NIH类似的大project很多，我这里是选出我认为将成为主流的一个，并且阐述我的理由
，再做了进一步的预期
【在 M*P 的大作中提到】
: 这个叫TCGA ，nih 从2006年开始搞，都好多年了。
|
s******s
发帖数: 13035 | 19 再补充一句。这种通不过的新药，本来研究的人就少，一旦trial通
不过，多半就被company politics毙掉止损了。要说服投资人/股东加大
投资搞biomarker的trial是很困难的。除非分类是种族差别（估计就是
你说的那个药），第一次trial的data使劲dig就能够发现evidence的，
否则大多数情况下还是很难
【在 p*****m 的大作中提到】
: 土了不是 现实是很多看上去很美的抗癌药用不加选择的病人群体做trial没有效果。如
: 果能categorize病人然后发现该药对某特殊群体的病人有用，等于帮药厂挽救了一个已
: 经被枪毙掉的drug
: PS 我总觉得现在某一线抗癌药就是这么被批的 但是实在想不起来那个药叫什么了。。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 20 举个虚拟例子吧，某分型占总病人10%，如果只针对该分型做trial，需要的病人人数减
半，成功的概率提高1倍，如果通过trial则很有可能成为该分型的first line drug。
那么药厂来说，在开始R的时候就针对该分型而不是总体病人可能是更有利的。因为尽
管market size只有10%，但是做为first line drug面临的竞争要小得多，同时研发成
本只有1/4
而且这些假设应该在合理范围内。因为病人数量少了很多，FDA一般不会要求相同数量
的病人进入phase II/III。而建立在清楚基因型基础上的R&D成功概率会提高。成功以
后，鉴于该药很可能是唯一只针对这个基因型的药物，被医生和保险公司当做first
line drug的可能性要大得多，可以避免激烈的竞争。
【在 s******s 的大作中提到】
: 再补充一句。这种通不过的新药，本来研究的人就少，一旦trial通
: 不过，多半就被company politics毙掉止损了。要说服投资人/股东加大
: 投资搞biomarker的trial是很困难的。除非分类是种族差别（估计就是
: 你说的那个药），第一次trial的data使劲dig就能够发现evidence的，
: 否则大多数情况下还是很难
|
|
|
s******s
发帖数: 13035 | 21 这就是我说的。作为新药，没有其他人做大量基础研究。你凭什么
知道要按照某种分型做trial而不是按照其他几十种分型做trial？
这也是我说的，为啥按照种族分型的那个药运气好，能按照分型通
过。因为第一次失败的trial的data就在那里，直接mining很自然按照
种族分能看出猫腻，这样就有方向性的做第二次trial.
我没说不可能。不过这个要求第一次做trial的时候，所有的人的
genome全部测过，还要指望sample size够大，能有significant SNP；
还要指望这样的SNP不要太多。这个都是可行的，问题是药厂愿不愿意
这样做；FDA愿不愿意就因为你有几个significant的SNP，就让你再搞
N个trial
【在 p*****m 的大作中提到】
: 举个虚拟例子吧，某分型占总病人10%，如果只针对该分型做trial，需要的病人人数减
: 半，成功的概率提高1倍，如果通过trial则很有可能成为该分型的first line drug。
: 那么药厂来说，在开始R的时候就针对该分型而不是总体病人可能是更有利的。因为尽
: 管market size只有10%，但是做为first line drug面临的竞争要小得多，同时研发成
: 本只有1/4
: 而且这些假设应该在合理范围内。因为病人数量少了很多，FDA一般不会要求相同数量
: 的病人进入phase II/III。而建立在清楚基因型基础上的R&D成功概率会提高。成功以
: 后，鉴于该药很可能是唯一只针对这个基因型的药物，被医生和保险公司当做first
: line drug的可能性要大得多，可以避免激烈的竞争。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 22 为啥要测genome啊 药厂用到分型显然也得是基础研究做彻底之后的事情。到那时候知
道哪几个SNP有关系测一下就完了，多容易。而且为啥要n个trial?不就一个trial么？
而且这么做还有个附带的好处，如果某药对特别基因型的病人非常有效，那么接下来药
厂会有足够的信心去做一个推广到其他一般病人的trial,FDA也会乐于批准（因为
safety issue已经被验证过了）。这样做对药厂来说，要比盲目的搞成千上万的人做
phase III然后悲惨失败要好得多。其实严格来说 statin系列药物本来就是这个思路：
用来治罕见遗传性脂类代谢疾病的药物，最后发现可以用来给大众用
【在 s******s 的大作中提到】
: 这就是我说的。作为新药，没有其他人做大量基础研究。你凭什么
: 知道要按照某种分型做trial而不是按照其他几十种分型做trial？
: 这也是我说的，为啥按照种族分型的那个药运气好，能按照分型通
: 过。因为第一次失败的trial的data就在那里，直接mining很自然按照
: 种族分能看出猫腻，这样就有方向性的做第二次trial.
: 我没说不可能。不过这个要求第一次做trial的时候，所有的人的
: genome全部测过，还要指望sample size够大，能有significant SNP；
: 还要指望这样的SNP不要太多。这个都是可行的，问题是药厂愿不愿意
: 这样做；FDA愿不愿意就因为你有几个significant的SNP，就让你再搞
: N个trial
|
O******e
发帖数: 4845 | 23 不错，基本涵盖了现今cancer genomics的研究现状和前景。但我的看法是现在很多人
大大高估了DNA sequencing -- mutation discoveries -- drug development的可行性。
NGS固然是令人振奋的好东西，但基因突变不是一切。
透过这一波一波的研究热点，我们不难发现这么多年来我们还是太过重视这基因表达
的第一环：DNA sequence。很多时候癌症细胞的变化是在mRNA和蛋白翻译水平。光去
注意这些突变，我觉得还是只看到了这个复杂问题的一小部分。
当然了，癌症突变的鉴定无疑是很重要的一步。但要出现众多有效的抗癌药物，这真只是
第一步。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
h********n
发帖数: 4079 | 24 TCGA就在做你设想的事情, 做了好些年了.
很多对cancer了解不够的人喜欢说"....对肿瘤的治疗进步比较缓慢"----进展从来都有
, 也不见得慢, 只是很多人, 包括一些cancer researcher, 对cancer的复杂性大大低
估了, 所以才觉得进展缓慢.
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
p*****m
发帖数: 7030 | 25 我觉得测序最大的用处可能是categorize病人 至于之后怎么办那是另外一回事 测序结
果可能提供也可能更不能提供有用的信息（比如说，分型以后还是得靠盲筛去找药）。
至于mRNA/蛋白水平的变化，假设中心法则还是对的，假设cancer确实有遗传因素存在
，那即便是体细胞DNAseq也应该能提供足够的分型信息，甚至都不用到cancer cell
seq
性。
只是
【在 O******e 的大作中提到】
: 不错，基本涵盖了现今cancer genomics的研究现状和前景。但我的看法是现在很多人
: 大大高估了DNA sequencing -- mutation discoveries -- drug development的可行性。
: NGS固然是令人振奋的好东西，但基因突变不是一切。
: 透过这一波一波的研究热点，我们不难发现这么多年来我们还是太过重视这基因表达
: 的第一环：DNA sequence。很多时候癌症细胞的变化是在mRNA和蛋白翻译水平。光去
: 注意这些突变，我觉得还是只看到了这个复杂问题的一小部分。
: 当然了，癌症突变的鉴定无疑是很重要的一步。但要出现众多有效的抗癌药物，这真只是
: 第一步。
|
g*********3
发帖数: 177 | 26 好帖~
1）我前几天在想personal medicine，我们是不是策略可能有点问题~ 通常的做法是
find a commonly occured desregulated pathway based on many samples---Find
drug---Treat people carrying this abnormal pathay with drug.
其实由于heterogeneity，找出癌症共有的通路本身就是很难的【这个可以部分解释为
什么microarray做了这些工作，取得的效果不是很明显】~ 我的想法是直接进入
personal medicine，忽略第一步，直接进入第三步不见得难~ 当然这个成本目前还不
可能被接受~
2）LZ说的第二点很好~ 我个人的观点是怎样从这么多mutation中找出driver mutation
，这个面有不少牛组在做了，进展不是很大，另外有人提到了一点，很多不是
druggable的，这个比较棘手，很多TFs，我估计是driver mutation，恰好很多TFs不是
druggable的，这个是老板的经验，他说可能和TFs function as dimer有关。。。我不
是很赞同，有经验的同学可以展开说说~
3）在真正比较NGS和microarray的优劣之前，我不认为NGS能带来革命性的突破~ NGS却
是能做de novo，low-level，但是这好像不是cancer研究里面最急缺的~ 简单说，如果
你能做好data mining，从microarray里面也照样能做，我还是比较希望proteomics能
强大起来~ 【一个大概的结论是：the protein level determined by translation>
transcription,虽然更多的数据需要来证明，我本人是做transcription的，这个结论
还是很打击人】
4） To Jandz, 我一直有个愚蠢的问题，tumor是怎样致死的....除了我们所知的
cachexia占1/3，其他的死因是....
我的看法是大规模普及癌症治疗未来30年以后才有可能，不过对于case study我强烈觉
得比基于hetergeneous samples强拉硬扯cluster和heatmap，然后找到具有那种
subtype来治疗更靠谱~
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
k****o
发帖数: 589 | 27 部分同意楼主观点。NGS提供更加可靠的数据，对癌症诊断治疗肯定有巨大推动作用的
。但是癌症治疗目前至少有这几个难点：
1. 很多癌症有多个靶点，target一个不光疗效有限，而且复发率偏高；
2. 癌症的亚型太多，而且有stage－specific signatures，这给分析NGS数据提出很大
挑战；
3. 癌症不光是突变在起作用。癌细胞的signaling pathway往往具有rewiring的能力，
而这样的行为很大程度上不受突变的支配；
4. 超大project立项前不光要在科学上证明可行性，还有诸多政策监管上的问题。另外
NGS数据分析不止一种方法，如何在那么多参与人员中达成共识也是个问题。
我对NGS在癌症领域的潜力还是有所保留。当年基因组测序前不也号称攻克癌症不是梦
吗，结果呢？未来20年内全面攻克癌症在我看来是不可能的任务。 |
O******e
发帖数: 4845 | 28 你这假设也太多了。不过呢，测序肯定还是有它的作用。我只是不相信它的作用真的有
那么大。至于把癌症归为基因病，还是在原地打转转。
我比较倾向于把肿瘤作为一个特殊的组织或者器官来研究。当然了，你要说小到细胞
增殖大到器官形成动物进化都是基因决定的，我也没辙，呵呵。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我觉得测序最大的用处可能是categorize病人 至于之后怎么办那是另外一回事 测序结
: 果可能提供也可能更不能提供有用的信息（比如说，分型以后还是得靠盲筛去找药）。
: 至于mRNA/蛋白水平的变化，假设中心法则还是对的，假设cancer确实有遗传因素存在
: ，那即便是体细胞DNAseq也应该能提供足够的分型信息，甚至都不用到cancer cell
: seq
:
: 性。
: 只是
|
k****o
发帖数: 589 | 29
mutation
我不是专家，说错了请纠正。
1. 关于TF的targeting问题，我认为有两方面。一是一些TF的功能太多样了，完全抑制
的话副作用大。二是给药过程的障碍太多，药物不光要经历endocytosis，还要穿核膜
，而现在的给药技术还没那么强大。
2. 癌症致死一般是在转移之后。很多癌症会转移到肺，肝，脑，骨这些关键器官，损
伤它们的功能。像是呼吸衰竭，严重电解质紊乱等。当然cachexia是个普遍现象，差不
多8成末期病人都有吧。
【在 g*********3 的大作中提到】
: 好帖~
: 1）我前几天在想personal medicine，我们是不是策略可能有点问题~ 通常的做法是
: find a commonly occured desregulated pathway based on many samples---Find
: drug---Treat people carrying this abnormal pathay with drug.
: 其实由于heterogeneity，找出癌症共有的通路本身就是很难的【这个可以部分解释为
: 什么microarray做了这些工作，取得的效果不是很明显】~ 我的想法是直接进入
: personal medicine，忽略第一步，直接进入第三步不见得难~ 当然这个成本目前还不
: 可能被接受~
: 2）LZ说的第二点很好~ 我个人的观点是怎样从这么多mutation中找出driver mutation
: ，这个面有不少牛组在做了，进展不是很大，另外有人提到了一点，很多不是
|
O******e
发帖数: 4845 | 30 NGS显然比microarray可信多了，而且信息量也大太多。Microarray真是过时的技术，
尤其是现在RNA Seq也在慢慢发展起来的情况下。
mutation
【在 g*********3 的大作中提到】
: 好帖~
: 1）我前几天在想personal medicine，我们是不是策略可能有点问题~ 通常的做法是
: find a commonly occured desregulated pathway based on many samples---Find
: drug---Treat people carrying this abnormal pathay with drug.
: 其实由于heterogeneity，找出癌症共有的通路本身就是很难的【这个可以部分解释为
: 什么microarray做了这些工作，取得的效果不是很明显】~ 我的想法是直接进入
: personal medicine，忽略第一步，直接进入第三步不见得难~ 当然这个成本目前还不
: 可能被接受~
: 2）LZ说的第二点很好~ 我个人的观点是怎样从这么多mutation中找出driver mutation
: ，这个面有不少牛组在做了，进展不是很大，另外有人提到了一点，很多不是
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 31 哈，没想到一个贴这么快就炸出这么多大鱼，爽。我来回几个
你说得很对，采样点肯定是要很多很多的，我已经用到了万的级别，甚至更多
但是假设测序能力会继续按现有速度递增（我认为应该是没有问题的），类似于抽样调
查，样本量越高接下来的结果会越来越可靠。结果越可靠，药厂筛选的是假靶点的可能
性就越低，风险就越小。药厂可以先选信号最强，临床最重要的靶点测试。而且我觉得
很多也许到最后就殊途同归了，人一共几万个基因，最后一共几千种药也就够了。回忆
一下计算机20年前到现在摩尔速度的发展，我觉得这根本不是不可能完成的任务。
【在 s******s 的大作中提到】
: 本来就是这样的啦，当然细节问题也很多啦
: 你都说了肿瘤多克隆了，那么是不是要先single cell seq搞的大路化了
: 才行呢。一个病人的肿瘤是不是要采几十个空间点，好几个时间点呢？
: 不同肿瘤可能完全不同
: 怎么说服药厂出钱搞这个SNP的研究？clinical trial的成本大家都
: 知道啦。要说成千上万的candidate snp，几百种药，上百种各式肿瘤，
: multiply几百上千甚至更多的病人加control。妈呀，这是多少trial啊
|
b****r
发帖数: 17995 | 32 早期诊断我觉得倒是真是很多年以后的事情，20年肯定不够。
虽然是做生殖遗传出生，我并不太赞成对肿瘤的家族遗传性有太高的估计。这玩意主要
还是个体细胞的遗传，人几亿亿个细胞，坏蛋不多到一定程度，我觉得没法发现的。不
过也没关系，坏蛋不多到一定程度，也没有那么大危害
【在 D*a 的大作中提到】
: 赞
: 想问问楼主对早期诊断方面有什么看法？好多时候应该是肿瘤已经严重影响了器官的功
: 能，就算全部消灭了好像器官也不大行了吧。
|
b****r
发帖数: 17995 | 33 again，我说的是将来的状况。现在的技术还远远没有到可以简单地认为可以沿用现有
的知识和技术路线解决癌症。非要到NGS的能力可以差不多穷尽地找到真正致癌的那些
突变，这样药厂筛药的失败率才会真正降下来，成本才会降下来，治疗效果才会好起来。
而且请不要再频繁使用SNP这个词。对于NGS时代的肿瘤遗传学，SNP很快就会是一个非
常非常过时的名词。我们的唯一目标是找到真正的functional mutation，无论是点突
变，片段缺失重复，或者是epigenetics的改变
【在 s******s 的大作中提到】
: 这就是我说的。作为新药，没有其他人做大量基础研究。你凭什么
: 知道要按照某种分型做trial而不是按照其他几十种分型做trial？
: 这也是我说的，为啥按照种族分型的那个药运气好，能按照分型通
: 过。因为第一次失败的trial的data就在那里，直接mining很自然按照
: 种族分能看出猫腻，这样就有方向性的做第二次trial.
: 我没说不可能。不过这个要求第一次做trial的时候，所有的人的
: genome全部测过，还要指望sample size够大，能有significant SNP；
: 还要指望这样的SNP不要太多。这个都是可行的，问题是药厂愿不愿意
: 这样做；FDA愿不愿意就因为你有几个significant的SNP，就让你再搞
: N个trial
|
b****r
发帖数: 17995 | 34 呵呵，如果你们还是用现有的技术路线预测摩尔速度发展10多年后的东西，可以想象偏
差会有多大。
我觉得大范围攻克癌症的基本前提就是对肿瘤进行最准确最细致的分型，不光是知道
DNA序列，还得知道这个DNA序列的变化到底会导致一些什么后果。现在离这一步还很远
很远，药厂的临床试验很多时候真是shoot in the dark，哪怕貌似有几个significant
的SNP
【在 s******s 的大作中提到】
: 这就是我说的。作为新药，没有其他人做大量基础研究。你凭什么
: 知道要按照某种分型做trial而不是按照其他几十种分型做trial？
: 这也是我说的，为啥按照种族分型的那个药运气好，能按照分型通
: 过。因为第一次失败的trial的data就在那里，直接mining很自然按照
: 种族分能看出猫腻，这样就有方向性的做第二次trial.
: 我没说不可能。不过这个要求第一次做trial的时候，所有的人的
: genome全部测过，还要指望sample size够大，能有significant SNP；
: 还要指望这样的SNP不要太多。这个都是可行的，问题是药厂愿不愿意
: 这样做；FDA愿不愿意就因为你有几个significant的SNP，就让你再搞
: N个trial
|
b****r
发帖数: 17995 | 35 我觉得功能学研究不是没有用，但是不会有genomic/epigenomic这样抽丝剥茧的效果的
。从功能学入手，光是一个蛋白就可以和几十个蛋白作用，几十个蛋白又和几十个蛋白
作用，只要有几百个互作因子，你就完蛋了，哪怕是分子生物学摩尔速度发展一百年，
也根本不可能穷尽所有相互关系。基因突变就不一样了，就那么30亿碱基对，每种癌症
的真正致癌的突变绝对到不了几百个，最多几个了不起了，用NGS测，用不了多久就穷
尽了。突变致癌机理不一定要搞清楚，找到那几个突变后可以先筛药再说，筛出来药物
再用来研究机理不迟
【在 p*****m 的大作中提到】
: 为啥要测genome啊 药厂用到分型显然也得是基础研究做彻底之后的事情。到那时候知
: 道哪几个SNP有关系测一下就完了，多容易。而且为啥要n个trial?不就一个trial么？
: 而且这么做还有个附带的好处，如果某药对特别基因型的病人非常有效，那么接下来药
: 厂会有足够的信心去做一个推广到其他一般病人的trial,FDA也会乐于批准（因为
: safety issue已经被验证过了）。这样做对药厂来说，要比盲目的搞成千上万的人做
: phase III然后悲惨失败要好得多。其实严格来说 statin系列药物本来就是这个思路：
: 用来治罕见遗传性脂类代谢疾病的药物，最后发现可以用来给大众用
|
b****r
发帖数: 17995 | 36 我首帖就说了，这应该是国家级或者国际级的大型合作项目，有点类似于现在的人类基
因组计划和那些大cohort的genome association study。初步阶段考药厂应该是不太现
实的
【在 s******s 的大作中提到】
: 这就是我说的。作为新药，没有其他人做大量基础研究。你凭什么
: 知道要按照某种分型做trial而不是按照其他几十种分型做trial？
: 这也是我说的，为啥按照种族分型的那个药运气好，能按照分型通
: 过。因为第一次失败的trial的data就在那里，直接mining很自然按照
: 种族分能看出猫腻，这样就有方向性的做第二次trial.
: 我没说不可能。不过这个要求第一次做trial的时候，所有的人的
: genome全部测过，还要指望sample size够大，能有significant SNP；
: 还要指望这样的SNP不要太多。这个都是可行的，问题是药厂愿不愿意
: 这样做；FDA愿不愿意就因为你有几个significant的SNP，就让你再搞
: N个trial
|
b****r
发帖数: 17995 | 37 好贴，很有信息量
【在 p*****m 的大作中提到】
: 举个虚拟例子吧，某分型占总病人10%，如果只针对该分型做trial，需要的病人人数减
: 半，成功的概率提高1倍，如果通过trial则很有可能成为该分型的first line drug。
: 那么药厂来说，在开始R的时候就针对该分型而不是总体病人可能是更有利的。因为尽
: 管market size只有10%，但是做为first line drug面临的竞争要小得多，同时研发成
: 本只有1/4
: 而且这些假设应该在合理范围内。因为病人数量少了很多，FDA一般不会要求相同数量
: 的病人进入phase II/III。而建立在清楚基因型基础上的R&D成功概率会提高。成功以
: 后，鉴于该药很可能是唯一只针对这个基因型的药物，被医生和保险公司当做first
: line drug的可能性要大得多，可以避免激烈的竞争。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 38 是 我其实就是这个意思 用NGS了解病理可能很困难 但是用NGS给病人分类便于个体化
筛选和定制药物应该是有前途的
【在 b****r 的大作中提到】
: 我觉得功能学研究不是没有用，但是不会有genomic/epigenomic这样抽丝剥茧的效果的
: 。从功能学入手，光是一个蛋白就可以和几十个蛋白作用，几十个蛋白又和几十个蛋白
: 作用，只要有几百个互作因子，你就完蛋了，哪怕是分子生物学摩尔速度发展一百年，
: 也根本不可能穷尽所有相互关系。基因突变就不一样了，就那么30亿碱基对，每种癌症
: 的真正致癌的突变绝对到不了几百个，最多几个了不起了，用NGS测，用不了多久就穷
: 尽了。突变致癌机理不一定要搞清楚，找到那几个突变后可以先筛药再说，筛出来药物
: 再用来研究机理不迟
|
b****r
发帖数: 17995 | 39 我觉得没有高估
mRNA和蛋白翻译为什么会改变？我很难想象如果DNA序列没有变化，一个或者数个细胞
里的mRNA和蛋白翻译的变化会持续下去，指数级放大，直到导致不可逆的癌变过程。你
可以说说你的看法
性。
只是
【在 O******e 的大作中提到】
: 不错，基本涵盖了现今cancer genomics的研究现状和前景。但我的看法是现在很多人
: 大大高估了DNA sequencing -- mutation discoveries -- drug development的可行性。
: NGS固然是令人振奋的好东西，但基因突变不是一切。
: 透过这一波一波的研究热点，我们不难发现这么多年来我们还是太过重视这基因表达
: 的第一环：DNA sequence。很多时候癌症细胞的变化是在mRNA和蛋白翻译水平。光去
: 注意这些突变，我觉得还是只看到了这个复杂问题的一小部分。
: 当然了，癌症突变的鉴定无疑是很重要的一步。但要出现众多有效的抗癌药物，这真只是
: 第一步。
|
a*****x
发帖数: 901 | 40 The thng is, even if you knew all the tumor causing genes, you may not have
a drug for it. There are too many monogenetic diseases caused by a single
known gene and yet still doesn't have a cure |
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 41 1.直接personal我觉得是不现实的。怎么个peronalize，你怎么找切入点？人的一辈子
，除了DNA是相对稳定的，其他的东西变化太厉害，对于科学研究来说可以说是个相当
捉摸不定的东西
2.大牛组进展不大很正常，现在遗传学技术的通量对于癌症的复杂程度根本差得太远太
远，说九牛一毛也不一定夸张了。至于是不是drugable，也不好一概而论，但是我觉得
原则上只要癌症和正常细胞还有本质的区别，它就一定有致命的靶点
3.microarray就别提了，太逊了。我反复强调的一点，就是有没有可能穷尽一个东西。
只要能穷尽地研究一个东西，这个东西就能被搞清楚，这是我的信念。microarray只能
针对一部分基因的很小一部分信息，说它挂一漏万，肯定没有夸张。 proteinomics理
论上当然好，但是刚才我说过，蛋白变化太大，而且即使一个细胞里不同蛋白都可以有
无数种位置区别，不同的化学修饰，再加上和另外几十几百个protein的互作，然后人
体有几亿亿个细胞，现有的人类技术不知道要多少年才能穷尽。我觉得这是一条低效率
的路。
4.癌症致死，归根结底是癌细胞越来越多。
1）我前几天在想personal medicine，我们是不是策略可能有点问题~ 通常的做法是
find a commonly occured desregulated pathway based on many samples---Find
drug---Treat people carrying this abnormal pathay with drug.
其实由于heterogeneity，找出癌症共有的通路本身就是很难的【这个可以部分解释为
什么microarray做了这些工作，取得的效果不是很明显】~ 我的想法是直接进入
personal medicine，忽略第一步，直接进入第三步不见得难~ 当然这个成本目前还不
可能被接受~
2）LZ说的第二点很好~ 我个人的观点是怎样从这么多mutation中找出driver mutation
，这个面有不少牛组在做了，进展不是很大，另外有人提到了一点，很多不是
druggable的，这个比较棘手，很多TFs，我估计是driver mutation，恰好很多TFs不是
druggable的，这个是老板的经验，他说可能和TFs function as dimer有关。。。我不
是很赞同，有经验的同学可以展开说说~
3）在真正比较NGS和microarray的优劣之前，我不认为NGS能带来革命性的突破~ NGS却
是能做de novo，low-level，但是这好像不是cancer研究里面最急缺的~ 简单说，如果
你能做好data mining，从microarray里面也照样能做，我还是比较希望proteomics能
强大起来~ 【一个大概的结论是：the protein level determined by translation>
transcription,虽然更多的数据需要来证明，我本人是做transcription的，这个结论
还是很打击人】
4） To Jandz, 我一直有个愚蠢的问题，tumor是怎样致死的....除了我们所知的
cachexia占1/3，其他的死因是....
我的看法是大规模普及癌症治疗未来30年以后才有可能，不过对于case study我强烈觉
得比基于hetergeneous samples强拉硬扯cluster和heatmap，然后找到具有那种
subtype来治疗更靠谱~
【在 g*********3 的大作中提到】
: 好帖~
: 1）我前几天在想personal medicine，我们是不是策略可能有点问题~ 通常的做法是
: find a commonly occured desregulated pathway based on many samples---Find
: drug---Treat people carrying this abnormal pathay with drug.
: 其实由于heterogeneity，找出癌症共有的通路本身就是很难的【这个可以部分解释为
: 什么microarray做了这些工作，取得的效果不是很明显】~ 我的想法是直接进入
: personal medicine，忽略第一步，直接进入第三步不见得难~ 当然这个成本目前还不
: 可能被接受~
: 2）LZ说的第二点很好~ 我个人的观点是怎样从这么多mutation中找出driver mutation
: ，这个面有不少牛组在做了，进展不是很大，另外有人提到了一点，很多不是
|
b****r
发帖数: 17995 | 42 1.我已经说了，类似治疗细菌感染，广谱，多抗联用
2.确实挑战巨大，所以我也提到了需要10多年多国合作。但是反正就是30亿个碱基，就
这么多
3.我不认为rewiring不受突变支配。你不妨举出你的例子
4.这个我同意。但是随着技术的发展，人力方面的限制会一年比一年少。就比如以前造
万里长城要几百年几百万人？现在造一样规模的长城，不用全国协调，找几个乡镇工程
队干个10多年也就搞定了
【在 k****o 的大作中提到】
: 部分同意楼主观点。NGS提供更加可靠的数据，对癌症诊断治疗肯定有巨大推动作用的
: 。但是癌症治疗目前至少有这几个难点：
: 1. 很多癌症有多个靶点，target一个不光疗效有限，而且复发率偏高；
: 2. 癌症的亚型太多，而且有stage－specific signatures，这给分析NGS数据提出很大
: 挑战；
: 3. 癌症不光是突变在起作用。癌细胞的signaling pathway往往具有rewiring的能力，
: 而这样的行为很大程度上不受突变的支配；
: 4. 超大project立项前不光要在科学上证明可行性，还有诸多政策监管上的问题。另外
: NGS数据分析不止一种方法，如何在那么多参与人员中达成共识也是个问题。
: 我对NGS在癌症领域的潜力还是有所保留。当年基因组测序前不也号称攻克癌症不是梦
|
N*****e
发帖数: 2573 | 43 呵呵，
在我看来，就是一个圈，
NGS和当初欢呼雀跃的microarray，情形差不多，结果估计也差不多，
搞了一堆paper,没用 |
t**********n
发帖数: 283 | 44 RE
disease
represent
actually
【在 j***z 的大作中提到】
: A lot of what you said are already in progress. Here is a link to a recent
: review about the similarities between treating cancer and infectious disease
: (Kudos to LZ to have the same idea as Lasker Winner):
: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867412002
: Just my two cents about the challenges of target therapy:
: 1. Not all mutations can be targeted - eg. loss of function which represent
: the majority of recurrent mutations in cancer.
: 2. In contrast to what LZ proposed, most drug-resistant clones are actually
: more aggressive for reasons not fully understood.
: 3. Tumor heterogeneity.
|
p*****n
发帖数: 97 | 45 我看其实没有那么复杂。就kinases对肿瘤有用，数量也有限。拿肿瘤做一个targeted
sequencing加一个multiple kinase activity assay。在发展些小分子的药或者抗体拮
抗这些kinases. 有些药还可以拮抗不止一个。这些药也不会有太多。给个cocktail就
治了。有了耐药再换。 |
p*****n
发帖数: 97 | 46 给坚信生物制药的人泼点冷水：用抗体做药效果并不好。Herceptin到现在还是辅助用
药，EGFR等也会是。Gleevec可以让CML细胞维持在不能被检测出的水平。可见小分子还
是比抗体给力。但是还是不能和放疗化疗比，一个拳头大的肿瘤可以在放疗化疗后彻底
消失。只是副作用太大。将来的方向还是会多管齐下，新老结合。 |
b****r
发帖数: 17995 | 47 只要有维甲酸这样的例子，你就不能说小分子一定不如放疗化疗给力
类似的，易瑞沙也有证据比化疗更给力
Jackman DM, Miller VA, Cioffredi LA, Yeap BY, Jänne PA, Riely GJ, Ruiz
MG, Giaccone G, Sequist LV, Johnson BE (August 2009). "Impact of epidermal
growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously
untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor
registry of clinical trials". Clin. Cancer Res. 15 (16): 5267–73. DOI:10.
1158/1078-0432.CCR-09-0888. PMID 19671843.
关键是这些肿瘤多半不是单个致癌突变引起，只抑制一条通路自然很难有很全面的效果。
当然了，我也完全不排除外科手术放疗化疗联用
【在 p*****n 的大作中提到】
: 给坚信生物制药的人泼点冷水：用抗体做药效果并不好。Herceptin到现在还是辅助用
: 药，EGFR等也会是。Gleevec可以让CML细胞维持在不能被检测出的水平。可见小分子还
: 是比抗体给力。但是还是不能和放疗化疗比，一个拳头大的肿瘤可以在放疗化疗后彻底
: 消失。只是副作用太大。将来的方向还是会多管齐下，新老结合。
|
O******e
发帖数: 4845 | 48 你的这个思维还停留到lineage的层面上，实际上跟cancer stem cell理论是一致的。
我比较倾向于cancer evolution的理论，认为癌细胞一直在发生着剧烈的变化，这些
变化中最简单的就是基因突变。这所谓肿瘤进化的动力来自于癌细胞所处环境的巨大
变化。
你可能没有关注最近关于cancer genome heterogeneity的一系列文章。其中一篇文章
把一个肿瘤对等切成四份分别测序，结果呢，得到四份区别天大的突变数据，彼此重合
少得可怜。你想想，以后哪怕NGS便宜到是个病人都能做，你该如何做biopsy才能拿到
最有代表性的组织来测序？更悲观点说，你真能找到所谓有代表性的组织么？
基因的表达调控表现在很多层次上，包括基因突变。但肿瘤细胞所在处的周边环境和
彼此之间的interaction都可能改变基因表达的变化－－这些变化很多都不会体现在
DNA水平。
【在 b****r 的大作中提到】
: 我觉得没有高估
: mRNA和蛋白翻译为什么会改变？我很难想象如果DNA序列没有变化，一个或者数个细胞
: 里的mRNA和蛋白翻译的变化会持续下去，指数级放大，直到导致不可逆的癌变过程。你
: 可以说说你的看法
:
: 性。
: 只是
|
b****r
发帖数: 17995 | 49 咱们既然讨论科学，讲究的不就是摆事实讲道理，你看过来估计过去，貌似欠缺点建设性
【在 N*****e 的大作中提到】
: 呵呵，
: 在我看来，就是一个圈，
: NGS和当初欢呼雀跃的microarray，情形差不多，结果估计也差不多，
: 搞了一堆paper,没用
|
N*****e
发帖数: 2573 | 50 microarray不是事实？难道要我从头跟你解释。
NGS就是换汤不换药，从表达转到了序列，其实最早blast就是序列开始的，只是现在是
大规模，全基因组，但是又能怎样呢？前面的哥们都说了，突变人人都不一样，而且每
个阶段可能也不一样，所以序列的异质性并不比表达低。
设性
【在 b****r 的大作中提到】
: 咱们既然讨论科学，讲究的不就是摆事实讲道理，你看过来估计过去，貌似欠缺点建设性
|
|
|
O******e
发帖数: 4845 | 51 对了，这个是intratumor heterogeneity的代表作：
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1113205
【在 O******e 的大作中提到】
: 你的这个思维还停留到lineage的层面上，实际上跟cancer stem cell理论是一致的。
: 我比较倾向于cancer evolution的理论，认为癌细胞一直在发生着剧烈的变化，这些
: 变化中最简单的就是基因突变。这所谓肿瘤进化的动力来自于癌细胞所处环境的巨大
: 变化。
: 你可能没有关注最近关于cancer genome heterogeneity的一系列文章。其中一篇文章
: 把一个肿瘤对等切成四份分别测序，结果呢，得到四份区别天大的突变数据，彼此重合
: 少得可怜。你想想，以后哪怕NGS便宜到是个病人都能做，你该如何做biopsy才能拿到
: 最有代表性的组织来测序？更悲观点说，你真能找到所谓有代表性的组织么？
: 基因的表达调控表现在很多层次上，包括基因突变。但肿瘤细胞所在处的周边环境和
: 彼此之间的interaction都可能改变基因表达的变化－－这些变化很多都不会体现在
|
s******y
发帖数: 28562 | 52 文章很不错。
这么简洁的实验主意为什么现在才有人做？
另外，虽然突变的具体位点差别很大，但是貌似突变的对象是比较一致的。
【在 O******e 的大作中提到】
: 对了，这个是intratumor heterogeneity的代表作：
: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1113205
|
a*******n
发帖数: 156 | 53 至少我知道肝癌找不到有显著性的突变，小细胞肺癌好像也没有 |
O******e
发帖数: 4845 | 54 以前的技术还达不到。现在对DNA的要求越来越低了，所以很少的组织就能完成大规模
测序。另外一个原因是大家根本没想到同一个肿瘤组织内部会有如此大的差距。一直
以来大家还是比较“认同”同一个肿瘤的大致均质性。
说道所谓突变的对象，这又牵涉到另外一个问题。同一基因不同的突变是否带来同样的
基因功能的变化？这无疑又把测序结果的复杂性增加了不少。。。。
【在 s******y 的大作中提到】
: 文章很不错。
: 这么简洁的实验主意为什么现在才有人做？
: 另外，虽然突变的具体位点差别很大，但是貌似突变的对象是比较一致的。
|
a**********r
发帖数: 41 | 55 这个让我想起前阵子有人问什么是translational research. 无语泪先流.
版上有人做cancer么?
"这么简洁的实验主意为什么现在才有人做?"
我哭...这就是translational medicine的现状啊. 真正的人傻钱多. 可你不是美帝的
MD,没人带你玩儿. |
f**********r
发帖数: 18251 | 56 NIH和一些FOUNDATION有很多Targeted drug delivery 的大项目，进展也不错
【在 k****o 的大作中提到】
:
: mutation
: 我不是专家，说错了请纠正。
: 1. 关于TF的targeting问题，我认为有两方面。一是一些TF的功能太多样了，完全抑制
: 的话副作用大。二是给药过程的障碍太多，药物不光要经历endocytosis，还要穿核膜
: ，而现在的给药技术还没那么强大。
: 2. 癌症致死一般是在转移之后。很多癌症会转移到肺，肝，脑，骨这些关键器官，损
: 伤它们的功能。像是呼吸衰竭，严重电解质紊乱等。当然cachexia是个普遍现象，差不
: 多8成末期病人都有吧。
|
k****o
发帖数: 589 | 57
涉及到功能就麻烦了，起码的in vitro实验是少不了的。除非将来计算机模拟飞跃了，
才能省事。
【在 O******e 的大作中提到】
: 以前的技术还达不到。现在对DNA的要求越来越低了，所以很少的组织就能完成大规模
: 测序。另外一个原因是大家根本没想到同一个肿瘤组织内部会有如此大的差距。一直
: 以来大家还是比较“认同”同一个肿瘤的大致均质性。
: 说道所谓突变的对象，这又牵涉到另外一个问题。同一基因不同的突变是否带来同样的
: 基因功能的变化？这无疑又把测序结果的复杂性增加了不少。。。。
|
s******y
发帖数: 28562 | 58 哎。。。这样的啊
【在 a**********r 的大作中提到】
: 这个让我想起前阵子有人问什么是translational research. 无语泪先流.
: 版上有人做cancer么?
: "这么简洁的实验主意为什么现在才有人做?"
: 我哭...这就是translational medicine的现状啊. 真正的人傻钱多. 可你不是美帝的
: MD,没人带你玩儿.
|
O******e
发帖数: 4845 | 59 当然不是这样的。他就是发发牢骚而已。所谓translational biology说说容易，但做
起来
很难。临床的样品不是你想拿就能拿到的；就算拿到了，那性别啊年龄啊种族什么的差距
太大，就算你把所有的assays都做一遍，也未必有个像样的结论。这跟养细胞老鼠虫子
苍蝇的区别太大。
【在 s******y 的大作中提到】
: 哎。。。这样的啊
|
k****o
发帖数: 589 | 60
1. 抗生素和抗癌药没有很好的可比性。你指的广谱目前除了放疗和一些化疗药外没有
其他选择。即使是一大类癌症，目前市面上的往往也是不能通杀的。比如拿herceptin
去治triple negative breast cancer就不行。不过将来会不会有所谓广谱抗癌药也难
说，比如这篇已经进1期临床了：
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2012/06/26/
2. 加上不同族群的遗传背景，和不同阶段的肿瘤样本，工作量翻几番不是问题吧？
3. 我的观点是rewiring不全受突变支配。肿瘤细胞里的epigenetic modification，
gene deletion都可以引发signaling变化。
【在 b****r 的大作中提到】
: 1.我已经说了，类似治疗细菌感染，广谱，多抗联用
: 2.确实挑战巨大，所以我也提到了需要10多年多国合作。但是反正就是30亿个碱基，就
: 这么多
: 3.我不认为rewiring不受突变支配。你不妨举出你的例子
: 4.这个我同意。但是随着技术的发展，人力方面的限制会一年比一年少。就比如以前造
: 万里长城要几百年几百万人？现在造一样规模的长城，不用全国协调，找几个乡镇工程
: 队干个10多年也就搞定了
|
|
|
s******y
发帖数: 28562 | 61 我知道啊，但是把同一个肿瘤里面的不同细胞分出来测量难道不应该是一个很容易
想到也比较容易做到的事情么？我还以为早就有人做过了呢。
差距
【在 O******e 的大作中提到】
: 当然不是这样的。他就是发发牢骚而已。所谓translational biology说说容易，但做
: 起来
: 很难。临床的样品不是你想拿就能拿到的；就算拿到了，那性别啊年龄啊种族什么的差距
: 太大，就算你把所有的assays都做一遍，也未必有个像样的结论。这跟养细胞老鼠虫子
: 苍蝇的区别太大。
|
O******e
发帖数: 4845 | 62 你觉得这个很容易想到的依据是什么?
这之前大家一般都是默认一个肿瘤内部基本一致，然后拿到肿瘤组织分成几份分别做
病理分析，分子鉴定或者测序。再说了，很多都是病人活检的组织，量很小，以前就算
是想做，能拿到的DNA量很可能也不足。
【在 s******y 的大作中提到】
: 我知道啊，但是把同一个肿瘤里面的不同细胞分出来测量难道不应该是一个很容易
: 想到也比较容易做到的事情么？我还以为早就有人做过了呢。
:
: 差距
|
s******s
发帖数: 13035 | 63 首先是，美国没钱了，药厂不做，NIH肯定做不来
唯一可能的是，中国做。咱中国做出来了，你美国药厂拿好处，凭什么咱做？
国际合作。做啥药？做啥病？中国人要做肺癌肝癌，美国人要做皮肤癌。
【在 b****r 的大作中提到】
: 我首帖就说了，这应该是国家级或者国际级的大型合作项目，有点类似于现在的人类基
: 因组计划和那些大cohort的genome association study。初步阶段考药厂应该是不太现
: 实的
|
s******s
发帖数: 13035 | 64 将来当然是可能的了。我第一个回帖的第一句就说就是这样的啦。
我所说的就是现状。个别药物个别疾病可以试试，普遍性的没有一个
商业model或者理论来劝人投资，那就很难做起来
来。
【在 b****r 的大作中提到】
: again，我说的是将来的状况。现在的技术还远远没有到可以简单地认为可以沿用现有
: 的知识和技术路线解决癌症。非要到NGS的能力可以差不多穷尽地找到真正致癌的那些
: 突变，这样药厂筛药的失败率才会真正降下来，成本才会降下来，治疗效果才会好起来。
: 而且请不要再频繁使用SNP这个词。对于NGS时代的肿瘤遗传学，SNP很快就会是一个非
: 常非常过时的名词。我们的唯一目标是找到真正的functional mutation，无论是点突
: 变，片段缺失重复，或者是epigenetics的改变
|
b****r
发帖数: 17995 | 65 所谓evolution，翻译成进化，其实我觉得是很误导的，应该翻译成变化。所谓进化，
其实相当一部分是随机的，未见得对于适应那个环境来说是必要条件。我在首贴也提到
了，有些肿瘤确实会产生无数的mutation，但是其中大部分和致病并不相关，或者不具
有必然性，大规模测序的目的正是要以无数的样本来even掉这些不相关的突变，找到真
正的致病突变。
我来给你举个例子，比如一片热带雨林是人体，每个居住在热带雨林里的动物是一个癌
细胞，不制造碳水化合物只制造麻烦消耗碳水化合物。希望你同意这个比喻。这些动物
其实都有一个共同的祖先，草履虫类似的单细胞动物。我们就假设这个草履虫就是最开
始癌变的那个细胞。在热带雨林里的不同地方，草履虫的后代进化出不同的功能，但是
都可以在热带雨林里生活。有些变成了昆虫，有些变成了猴子，无数种不同的动物，互
相之间貌似没有什么共同点，区别恐怕比你这文章里不同的肿瘤标本大的多得多，这个
你应该同意吧。但是如果你花足够多的时间仔细研究，可能你会发现动物和植物对缺氧
/高二氧化碳的敏感性很不一样，低氧下面5分钟可能99%的动物都死绝了，植物几乎都
没事。所以说只要你真正找到了动植物的本质区别，动物，动物就是进化出一亿种不同
的器官形态，都是浮云。
【在 O******e 的大作中提到】
: 你的这个思维还停留到lineage的层面上，实际上跟cancer stem cell理论是一致的。
: 我比较倾向于cancer evolution的理论，认为癌细胞一直在发生着剧烈的变化，这些
: 变化中最简单的就是基因突变。这所谓肿瘤进化的动力来自于癌细胞所处环境的巨大
: 变化。
: 你可能没有关注最近关于cancer genome heterogeneity的一系列文章。其中一篇文章
: 把一个肿瘤对等切成四份分别测序，结果呢，得到四份区别天大的突变数据，彼此重合
: 少得可怜。你想想，以后哪怕NGS便宜到是个病人都能做，你该如何做biopsy才能拿到
: 最有代表性的组织来测序？更悲观点说，你真能找到所谓有代表性的组织么？
: 基因的表达调控表现在很多层次上，包括基因突变。但肿瘤细胞所在处的周边环境和
: 彼此之间的interaction都可能改变基因表达的变化－－这些变化很多都不会体现在
|
s******y
发帖数: 28562 | 66 因为我觉得大部分癌症细胞都是遗传上相当不稳定的个体啊，内部产生突变什么的
难道不是公认的么？至于说量，难道少数几个细胞不就足够做一个cDNA library 了么？
我记得我在做研究生的时候，就有所谓的Cell to cDNA kit了，所以不需要很多样品也
能做吧？
另外，我再问一个实验吧，有没有人把病人身上的癌细胞单个的分离出来（这个应该很
容易做，随便一个sorting 即可），然后单个培养株，看看癌细胞之间的进化到底有没有
速度上的巨大差别？
【在 O******e 的大作中提到】
: 你觉得这个很容易想到的依据是什么?
: 这之前大家一般都是默认一个肿瘤内部基本一致，然后拿到肿瘤组织分成几份分别做
: 病理分析，分子鉴定或者测序。再说了，很多都是病人活检的组织，量很小，以前就算
: 是想做，能拿到的DNA量很可能也不足。
|
s******s
发帖数: 13035 | 67 nextgen-seq普及起来也就这两年吧。不知道你看到的文章是哪篇，
不过多数做的好的都是少量细胞的，这种ng级构建稳定的library还
没有普及呢，也就是说在heterogenearity之前先是一篇技术paper,
花半年解决技术问题，半年测序，说不定还要让肿瘤发展发展再测一
次，然后写文章和editor扯皮，你看到了paper可能idea就是两年前的
【在 s******y 的大作中提到】
: 我知道啊，但是把同一个肿瘤里面的不同细胞分出来测量难道不应该是一个很容易
: 想到也比较容易做到的事情么？我还以为早就有人做过了呢。
:
: 差距
|
s******s
发帖数: 13035 | 68 不能用cDNA啊，你一个突变导致表达量降低，你啥也测不出啊。
都是测gDNA的。
么？
没有
【在 s******y 的大作中提到】
: 因为我觉得大部分癌症细胞都是遗传上相当不稳定的个体啊，内部产生突变什么的
: 难道不是公认的么？至于说量，难道少数几个细胞不就足够做一个cDNA library 了么？
: 我记得我在做研究生的时候，就有所谓的Cell to cDNA kit了，所以不需要很多样品也
: 能做吧？
: 另外，我再问一个实验吧，有没有人把病人身上的癌细胞单个的分离出来（这个应该很
: 容易做，随便一个sorting 即可），然后单个培养株，看看癌细胞之间的进化到底有没有
: 速度上的巨大差别？
|
s******s
发帖数: 13035 | 69
么？
没有
我觉得这个可以做。不过体外体内差很多啊
【在 s******y 的大作中提到】
: 因为我觉得大部分癌症细胞都是遗传上相当不稳定的个体啊，内部产生突变什么的
: 难道不是公认的么？至于说量，难道少数几个细胞不就足够做一个cDNA library 了么？
: 我记得我在做研究生的时候，就有所谓的Cell to cDNA kit了，所以不需要很多样品也
: 能做吧？
: 另外，我再问一个实验吧，有没有人把病人身上的癌细胞单个的分离出来（这个应该很
: 容易做，随便一个sorting 即可），然后单个培养株，看看癌细胞之间的进化到底有没有
: 速度上的巨大差别？
|
b****r
发帖数: 17995 | 70 谢谢回复
1. 没错，广谱针对抗癌药现在是没有，但是不等于将来没有。我的预期是10多年后会
出来很多。当然，前提条件是除了NGS要按现有的速度发展，小分子药物筛选的速度也
得比现在高，最好还有新的筛选技术出来。这个应该是完全可能的事
2. 工作量翻10倍，按照摩尔速度的话，多等三年而已。
3. epigenetics和deletion，mutation即使现在用ngs做技术方面也已经完全成熟了，
唯一的问题就是ngs的通量要上去，成本要下来。所以我觉得我的预测成立，主要的未
知数就是测序能力能不能符合摩尔定理。我认为这个是完全没有问题的。DNA的编码和
计算机的编码方式太相似了，迟早会被完美地整合到计算机系统里
herceptin
【在 k****o 的大作中提到】
:
: 1. 抗生素和抗癌药没有很好的可比性。你指的广谱目前除了放疗和一些化疗药外没有
: 其他选择。即使是一大类癌症，目前市面上的往往也是不能通杀的。比如拿herceptin
: 去治triple negative breast cancer就不行。不过将来会不会有所谓广谱抗癌药也难
: 说，比如这篇已经进1期临床了：
: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2012/06/26/
: 2. 加上不同族群的遗传背景，和不同阶段的肿瘤样本，工作量翻几番不是问题吧？
: 3. 我的观点是rewiring不全受突变支配。肿瘤细胞里的epigenetic modification，
: gene deletion都可以引发signaling变化。
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 71 你这个问题我觉得很容易回答。
打个比方，肺癌，大家就都关心，你可以去看看老美肺癌致死率排第几。大肠癌，大家
也都关心。皮肤癌说老实话美国人虽然发病率高，除了黑色素瘤，其他的老美一点不关
心，去门诊烫一下就没了
【在 s******s 的大作中提到】
: 首先是，美国没钱了，药厂不做，NIH肯定做不来
: 唯一可能的是，中国做。咱中国做出来了，你美国药厂拿好处，凭什么咱做？
: 国际合作。做啥药？做啥病？中国人要做肺癌肝癌，美国人要做皮肤癌。
|
s******y
发帖数: 28562 | 72 我觉得除了很少的几个例子，很少有mRNA上的突变导致mRNA 变少的吧？
如果你担忧的是cDNA 不能覆盖所有的区域，那么那个是比较合理的担忧，但是
不可能所有手段都能覆盖所有区域啊，即使是现在的NGS技术也不能保证所有地方都覆
盖啊。
另外，至于测序，几年前恐怕没有那么（在合理价钱内）大规模测序的能力，不可能把整
个cDNA library 全部测了，但是挑几个重要基因（比如说mTOR, EGFR, beta-catenin,
etc.)来跑跑看应该还是挺容易的吧？
【在 s******s 的大作中提到】
: 不能用cDNA啊，你一个突变导致表达量降低，你啥也测不出啊。
: 都是测gDNA的。
:
: 么？
: 没有
|
s******s
发帖数: 13035 | 73 cDNA就有低表达基因的问题。尤其低表达+点突变+alternative
splicing，我觉得这个map有点问题，当然现在都是长片段，大概
问题不大。
挑重要基因，至少现在来说，还不如全测成本低
把整
catenin,
【在 s******y 的大作中提到】
: 我觉得除了很少的几个例子，很少有mRNA上的突变导致mRNA 变少的吧？
: 如果你担忧的是cDNA 不能覆盖所有的区域，那么那个是比较合理的担忧，但是
: 不可能所有手段都能覆盖所有区域啊，即使是现在的NGS技术也不能保证所有地方都覆
: 盖啊。
: 另外，至于测序，几年前恐怕没有那么（在合理价钱内）大规模测序的能力，不可能把整
: 个cDNA library 全部测了，但是挑几个重要基因（比如说mTOR, EGFR, beta-catenin,
: etc.)来跑跑看应该还是挺容易的吧？
|
s******y
发帖数: 28562 | 74 有人做过么？
这个实验如果发现有些株就是能够突变得比较快的话，应该就算是提供了癌症干细胞存
在的
理论依据吧？
【在 s******s 的大作中提到】
: cDNA就有低表达基因的问题。尤其低表达+点突变+alternative
: splicing，我觉得这个map有点问题，当然现在都是长片段，大概
: 问题不大。
: 挑重要基因，至少现在来说，还不如全测成本低
:
: 把整
: catenin,
|
s******s
发帖数: 13035 | 75 我觉得这个都是虚的。关键是要让受益人愿意投资花钱。
最直接我觉得就是药厂了，直接快速。要是让国家搞，那就
扯皮了。
btw, 说句难听的，对国家来说搞这个有啥好处？咱medicaid
退休金、社保都撑不住了，你还来治疗癌症，延长老年人寿命，
不是给政府添乱么?
【在 b****r 的大作中提到】
: 你这个问题我觉得很容易回答。
: 打个比方，肺癌，大家就都关心，你可以去看看老美肺癌致死率排第几。大肠癌，大家
: 也都关心。皮肤癌说老实话美国人虽然发病率高，除了黑色素瘤，其他的老美一点不关
: 心，去门诊烫一下就没了
|
s******y
发帖数: 28562 | 76 现在都有NGS了，当然就不会有人那么去做了。我是奇怪为什么类似的试验不在
10年前就做了。
从现在这篇文章的结果来看，如果当时有人这么做的话，肯定是可以捕捉到很多
heterogeneous 的位点的。不需要很高的覆盖率。
【在 s******s 的大作中提到】
: 我觉得这个都是虚的。关键是要让受益人愿意投资花钱。
: 最直接我觉得就是药厂了，直接快速。要是让国家搞，那就
: 扯皮了。
: btw, 说句难听的，对国家来说搞这个有啥好处？咱medicaid
: 退休金、社保都撑不住了，你还来治疗癌症，延长老年人寿命，
: 不是给政府添乱么?
|
p*******s
发帖数: 516 | 77 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22385957
么？
没有
【在 s******y 的大作中提到】
: 因为我觉得大部分癌症细胞都是遗传上相当不稳定的个体啊，内部产生突变什么的
: 难道不是公认的么？至于说量，难道少数几个细胞不就足够做一个cDNA library 了么？
: 我记得我在做研究生的时候，就有所谓的Cell to cDNA kit了，所以不需要很多样品也
: 能做吧？
: 另外，我再问一个实验吧，有没有人把病人身上的癌细胞单个的分离出来（这个应该很
: 容易做，随便一个sorting 即可），然后单个培养株，看看癌细胞之间的进化到底有没有
: 速度上的巨大差别？
|
j*p
发帖数: 411 | 78 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
还存有许多实验上和分析上的技术问题。
3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
transcriptional and translational modification等，也涉及到DNA/RNA
methylation，acetylation, histome modification, chromosome confirmation等等
环境因素。其机理并不完全lies in DNA sequence。简单的说，如果相应配套的basic
research没有跟上的话，单凭NGS或者几个相关技术的发展，要解决癌症发病机理，可
能性不大。
结论，我觉得NGS对提高癌症治愈率的贡献，将主要来自于对癌症的早期诊断。而对癌
症的机理的了解和癌症的治疗，会有帮助，但不会在短期内有突破。
jm2c
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
O******e
发帖数: 4845 | 79 变化，那是change, not evolution。翻译成进化，我没觉得有什么不妥。进化的意思
就是当时的环境下使最适应这个环境的细胞/组织/生命体被选择存在下去。
你这个比喻很好，但是归根结底还是这个进化库大小，多样化以及环境的多样化的问题。
再回到肿瘤，这个进化库的规模可以无穷大，因为很多基因的很小的突变加在一起也
可能导致肿瘤的发生－－你可以将它定性为多基因疾病。那肿瘤环境的多样化就更
恐怖了。不同细胞来源的－－不同组织/器官位置的－－不同生理状态下的－－不同
先前及后续突变的－－epigentical－－血管发生的时间和程度上的。。。。
我不是否认肿瘤测序的重要性。我只是想说，它只是我们认识肿瘤继而战胜或者与肿瘤
共生过程中的一部分，不是全部。就像人类基因组一样，你测出来了又怎样，你得知道
那些ATCG是代表什么；具体到肿瘤，你得知道那些突变代表什么。所以有肿瘤测序的
结果，在我们研究的方向上会有很大的帮助，因为我们可以比以前更快地找到努力的
方向。但真正的治疗不是直接从对测序结果的分析上产生的。
【在 b****r 的大作中提到】
: 所谓evolution，翻译成进化，其实我觉得是很误导的，应该翻译成变化。所谓进化，
: 其实相当一部分是随机的，未见得对于适应那个环境来说是必要条件。我在首贴也提到
: 了，有些肿瘤确实会产生无数的mutation，但是其中大部分和致病并不相关，或者不具
: 有必然性，大规模测序的目的正是要以无数的样本来even掉这些不相关的突变，找到真
: 正的致病突变。
: 我来给你举个例子，比如一片热带雨林是人体，每个居住在热带雨林里的动物是一个癌
: 细胞，不制造碳水化合物只制造麻烦消耗碳水化合物。希望你同意这个比喻。这些动物
: 其实都有一个共同的祖先，草履虫类似的单细胞动物。我们就假设这个草履虫就是最开
: 始癌变的那个细胞。在热带雨林里的不同地方，草履虫的后代进化出不同的功能，但是
: 都可以在热带雨林里生活。有些变成了昆虫，有些变成了猴子，无数种不同的动物，互
|
b****r
发帖数: 17995 | 80 巴马在加州修铁路都干了。以前的human genome不也干了。连土星五都上月球了。政府
就是干这个的
至于延长生命，首先癌症现在越来越多的是年富力强创造价值的人得，可能还死得快，
老人得癌症并不见得比例高多少，往往进展还比中年人慢。再个肿瘤治疗现在太费钱了
，治个好几年最后死了，人财两空。
我觉得最理想的状态，我以前在班上也说过，就是大家都基本健康的活到8，90岁，器
官都老化得差不多了，然后来个中风心梗或者就是个肺炎，一下子各个器官都撑不住了
，几天就翘翘。这样退休金社保开销是大了，但是medicare开销少了，说不定最后还是
赚的
再来了，人想活长点，这个不是国家说了算的，哪个国会议员不想得了癌症有治？
【在 s******s 的大作中提到】
: 我觉得这个都是虚的。关键是要让受益人愿意投资花钱。
: 最直接我觉得就是药厂了，直接快速。要是让国家搞，那就
: 扯皮了。
: btw, 说句难听的，对国家来说搞这个有啥好处？咱medicaid
: 退休金、社保都撑不住了，你还来治疗癌症，延长老年人寿命，
: 不是给政府添乱么?
|
|
|
s******s
发帖数: 13035 | 81 记得以前有经济学家拿了funding算吸烟有多少害处，
最后发现对整个社会来说是有害，对政府来说是有益的，
最后被大众peng死
【在 b****r 的大作中提到】
: 巴马在加州修铁路都干了。以前的human genome不也干了。连土星五都上月球了。政府
: 就是干这个的
: 至于延长生命，首先癌症现在越来越多的是年富力强创造价值的人得，可能还死得快，
: 老人得癌症并不见得比例高多少，往往进展还比中年人慢。再个肿瘤治疗现在太费钱了
: ，治个好几年最后死了，人财两空。
: 我觉得最理想的状态，我以前在班上也说过，就是大家都基本健康的活到8，90岁，器
: 官都老化得差不多了，然后来个中风心梗或者就是个肺炎，一下子各个器官都撑不住了
: ，几天就翘翘。这样退休金社保开销是大了，但是medicare开销少了，说不定最后还是
: 赚的
: 再来了，人想活长点，这个不是国家说了算的，哪个国会议员不想得了癌症有治？
|
O******e
发帖数: 4845 | 82 你难道忘了啥是cDNA library了？咱现在要测的是genomic DNA sequences。。。。
你说的这个实验，不是不能做，而是很多肿瘤细胞在体外根本不能建立细胞系或者需要
非常苛刻的培养条件。再说了，癌细胞的进化速度有什么意义？很多肿瘤细胞内如果
最先出现的突变跟DNA damage repair相关，那后面细胞积累突变的速度会显著提高。
这样即使你测出点区别来也是很难解释的。
么？
没有
【在 s******y 的大作中提到】
: 因为我觉得大部分癌症细胞都是遗传上相当不稳定的个体啊，内部产生突变什么的
: 难道不是公认的么？至于说量，难道少数几个细胞不就足够做一个cDNA library 了么？
: 我记得我在做研究生的时候，就有所谓的Cell to cDNA kit了，所以不需要很多样品也
: 能做吧？
: 另外，我再问一个实验吧，有没有人把病人身上的癌细胞单个的分离出来（这个应该很
: 容易做，随便一个sorting 即可），然后单个培养株，看看癌细胞之间的进化到底有没有
: 速度上的巨大差别？
|
O******e
发帖数: 4845 | 83 现在单细胞测序的技术都出来了，BGI是先驱啊
【在 s******s 的大作中提到】
: 记得以前有经济学家拿了funding算吸烟有多少害处，
: 最后发现对整个社会来说是有害，对政府来说是有益的，
: 最后被大众peng死
|
O******e
发帖数: 4845 | 84 啊？你从哪里知道现在NGS已经可以搞定epigenome了？？
【在 b****r 的大作中提到】
: 谢谢回复
: 1. 没错，广谱针对抗癌药现在是没有，但是不等于将来没有。我的预期是10多年后会
: 出来很多。当然，前提条件是除了NGS要按现有的速度发展，小分子药物筛选的速度也
: 得比现在高，最好还有新的筛选技术出来。这个应该是完全可能的事
: 2. 工作量翻10倍，按照摩尔速度的话，多等三年而已。
: 3. epigenetics和deletion，mutation即使现在用ngs做技术方面也已经完全成熟了，
: 唯一的问题就是ngs的通量要上去，成本要下来。所以我觉得我的预测成立，主要的未
: 知数就是测序能力能不能符合摩尔定理。我认为这个是完全没有问题的。DNA的编码和
: 计算机的编码方式太相似了，迟早会被完美地整合到计算机系统里
:
|
s******s
发帖数: 13035 | 85 我不是做这个的。不过看到很多实验室还在拼命用不同手段做这个，
说明现有的各种单细胞protocol都不完美，或多或少有coverage和bias的问题。
【在 O******e 的大作中提到】
: 现在单细胞测序的技术都出来了，BGI是先驱啊
|
p*******s
发帖数: 516 | 86 http://en.wikipedia.org/wiki/Bisulfite_sequencing
【在 O******e 的大作中提到】
: 啊？你从哪里知道现在NGS已经可以搞定epigenome了？？
|
O******e
发帖数: 4845 | 87 老人得癌症并不见得比例高多少？你这是从哪里得来的数据？？
【在 b****r 的大作中提到】
: 巴马在加州修铁路都干了。以前的human genome不也干了。连土星五都上月球了。政府
: 就是干这个的
: 至于延长生命，首先癌症现在越来越多的是年富力强创造价值的人得，可能还死得快，
: 老人得癌症并不见得比例高多少，往往进展还比中年人慢。再个肿瘤治疗现在太费钱了
: ，治个好几年最后死了，人财两空。
: 我觉得最理想的状态，我以前在班上也说过，就是大家都基本健康的活到8，90岁，器
: 官都老化得差不多了，然后来个中风心梗或者就是个肺炎，一下子各个器官都撑不住了
: ，几天就翘翘。这样退休金社保开销是大了，但是medicare开销少了，说不定最后还是
: 赚的
: 再来了，人想活长点，这个不是国家说了算的，哪个国会议员不想得了癌症有治？
|
O******e
发帖数: 4845 | 88 那不是 NGS 。。。。
而且epigenetics还包括histone modifications ...
【在 p*******s 的大作中提到】
: http://en.wikipedia.org/wiki/Bisulfite_sequencing
|
s******s
发帖数: 13035 | 89 ft。你这个就是methylation，epigenetics的一小部分。
另外，你这个没有自己做过看文章是看不出的，这玩意儿
很夸张的，sample都是好几ug级别的才够做library, 这个
做cell line不错，做其他的想想要多少细胞吧
【在 p*******s 的大作中提到】
: http://en.wikipedia.org/wiki/Bisulfite_sequencing
|
j*p
发帖数: 411 | 90 细胞sorting不容易做的，更别说癌细胞了。
单分子测序，结果很烂的，写在paper上的都是理想状态。 |
|
|
s******y
发帖数: 28562 | 91 谢谢！
里面有的术语看不懂。
里面说的monoclonal evolution 是啥意思？
【在 p*******s 的大作中提到】
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22385957
:
: 么？
: 没有
|
O******e
发帖数: 4845 | 92 是的。才刚起步。
【在 s******s 的大作中提到】
: ft。你这个就是methylation，epigenetics的一小部分。
: 另外，你这个没有自己做过看文章是看不出的，这玩意儿
: 很夸张的，sample都是好几ug级别的才够做library, 这个
: 做cell line不错，做其他的想想要多少细胞吧
|
s******y
发帖数: 28562 | 93 作为外行，觉得你说的比较有道理。
post
【在 j*p 的大作中提到】
: 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
: 时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
: 法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
: 2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
: 包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
: 还存有许多实验上和分析上的技术问题。
: 3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
: 新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
: 个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
: 多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
|
p*******s
发帖数: 516 | 94 ppl are doing it using NGS. We once had a visitor in that field.
Agree that histone modifications are not covered.
【在 O******e 的大作中提到】
: 那不是 NGS 。。。。
: 而且epigenetics还包括histone modifications ...
|
O******e
发帖数: 4845 | 95 就是说肿瘤最早由一个细胞开始产生，然后在此基础上不断突变积累然后进化。
【在 s******y 的大作中提到】
: 谢谢！
: 里面有的术语看不懂。
: 里面说的monoclonal evolution 是啥意思？
|
s******y
发帖数: 28562 | 96 single cell CDNA library很早就能做了吧。
我在研究生院的时候就有号称10个细胞就能做出来的库了。
【在 O******e 的大作中提到】
: 你难道忘了啥是cDNA library了？咱现在要测的是genomic DNA sequences。。。。
: 你说的这个实验，不是不能做，而是很多肿瘤细胞在体外根本不能建立细胞系或者需要
: 非常苛刻的培养条件。再说了，癌细胞的进化速度有什么意义？很多肿瘤细胞内如果
: 最先出现的突变跟DNA damage repair相关，那后面细胞积累突变的速度会显著提高。
: 这样即使你测出点区别来也是很难解释的。
:
: 么？
: 没有
|
b****r
发帖数: 17995 | 97 肿瘤细胞进化库再大，进化时间再长，环境再复杂，和整个动物界几亿年的进化比起来
又算什么。结果最后还不是有命门，还不止一个。比如说，动物和低等植物才有中心粒
，搞个抑制中心粒的药，热带雨林里马上几乎动物就死绝，雨林安然无恙。你肿瘤细胞
变来变去，我相信一定也是有命门的，现在没有找到而已
我也没有说DNA是全部，但是按照已有知识genetics和epigenetics，怎么也占了绝大部分
再有一个，我一点也不觉得一定得从功能学上研究才能知道突变代表着什么。而且我们
其实将来可能根本不需要知道某个突变代表着什么，只要统计学上知道这个东西和癌症
相关性很高，然后筛药物就行了。
人的基因组就30亿个碱基对，而且大部分序列已知并不重要，重要的基因之间的排列顺
序并不重要，不是排列，只是组合。更何况癌细胞作为活细胞，很多基本生命规则是要
遵守的，不可能发生多大的变化，比如必须磷酸化，必须细胞骨架细胞壁，必须合成
RNA蛋白质等等等等，很多部分是不会变化的。
我一点不觉得癌细胞基因组变化的数量在若干年后有多恐怖。
题。
【在 O******e 的大作中提到】
: 变化，那是change, not evolution。翻译成进化，我没觉得有什么不妥。进化的意思
: 就是当时的环境下使最适应这个环境的细胞/组织/生命体被选择存在下去。
: 你这个比喻很好，但是归根结底还是这个进化库大小，多样化以及环境的多样化的问题。
: 再回到肿瘤，这个进化库的规模可以无穷大，因为很多基因的很小的突变加在一起也
: 可能导致肿瘤的发生－－你可以将它定性为多基因疾病。那肿瘤环境的多样化就更
: 恐怖了。不同细胞来源的－－不同组织/器官位置的－－不同生理状态下的－－不同
: 先前及后续突变的－－epigentical－－血管发生的时间和程度上的。。。。
: 我不是否认肿瘤测序的重要性。我只是想说，它只是我们认识肿瘤继而战胜或者与肿瘤
: 共生过程中的一部分，不是全部。就像人类基因组一样，你测出来了又怎样，你得知道
: 那些ATCG是代表什么；具体到肿瘤，你得知道那些突变代表什么。所以有肿瘤测序的
|
j*p
发帖数: 411 | 98 DNAseq 比RNAseq对细胞数量的要求要高很多,though it is not the main point.
【在 s******y 的大作中提到】
: single cell CDNA library很早就能做了吧。
: 我在研究生院的时候就有号称10个细胞就能做出来的库了。
|
b****r
发帖数: 17995 | 99 谢谢回复
1，2基本同意
3不同意。我和你说的是截然相反的两种遗传学思路。我讲的是forward genetics，你
讲的是reverse genetics。我这个思路可能从头到尾都不需要知道突变/基因功能。只
要找到统计学上有意义的突变，筛药物，治病。 功能学以后可以慢慢研究，如果有需
要的话
post
【在 j*p 的大作中提到】
: 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
: 时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
: 法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
: 2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
: 包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
: 还存有许多实验上和分析上的技术问题。
: 3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
: 新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
: 个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
: 多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
|
O******e
发帖数: 4845 | 100 我一直不太理解你这个从突变到药物筛选的直接联系。太多基因的功能根本是未知，你
去筛什么药？你根据什么数据来筛药？
癌症的命门我也相信有，不然我们就是瞎忙活。但我也相信不同的肿瘤其命门一定很不
一样。
部分
【在 b****r 的大作中提到】
: 肿瘤细胞进化库再大，进化时间再长，环境再复杂，和整个动物界几亿年的进化比起来
: 又算什么。结果最后还不是有命门，还不止一个。比如说，动物和低等植物才有中心粒
: ，搞个抑制中心粒的药，热带雨林里马上几乎动物就死绝，雨林安然无恙。你肿瘤细胞
: 变来变去，我相信一定也是有命门的，现在没有找到而已
: 我也没有说DNA是全部，但是按照已有知识genetics和epigenetics，怎么也占了绝大部分
: 再有一个，我一点也不觉得一定得从功能学上研究才能知道突变代表着什么。而且我们
: 其实将来可能根本不需要知道某个突变代表着什么，只要统计学上知道这个东西和癌症
: 相关性很高，然后筛药物就行了。
: 人的基因组就30亿个碱基对，而且大部分序列已知并不重要，重要的基因之间的排列顺
: 序并不重要，不是排列，只是组合。更何况癌细胞作为活细胞，很多基本生命规则是要
|
|
|
j*p
发帖数: 411 | 101 Ture, 但是即便找到相应药物并不代表你知道这个疾病的发病机理，也不可能知道在治
愈疾病A的同时，是否会带来疾病B。
【在 b****r 的大作中提到】
: 谢谢回复
: 1，2基本同意
: 3不同意。我和你说的是截然相反的两种遗传学思路。我讲的是forward genetics，你
: 讲的是reverse genetics。我这个思路可能从头到尾都不需要知道突变/基因功能。只
: 要找到统计学上有意义的突变，筛药物，治病。 功能学以后可以慢慢研究，如果有需
: 要的话
:
: post
|
s9
发帖数: 1192 | 102 找到致病的原因不算很难，但是如何治疗，尤其是天生的遗传突变，起码现在看很难很
难。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
O******e
发帖数: 4845 | 103 呵呵，我还是不明白，在不知道众多基因的功能的情况下，怎么才能通过突变数据就能
找到相关药物？
【在 j*p 的大作中提到】
: Ture, 但是即便找到相应药物并不代表你知道这个疾病的发病机理，也不可能知道在治
: 愈疾病A的同时，是否会带来疾病B。
|
b****r
发帖数: 17995 | 104 我也不知道将来怎么筛，我真的什么都预测得到那就是神仙了
但是目前小分子筛药和人体疾病模型的技术据我所知进展也是很不错的
我来几个猜想，比如肝癌，最近听到个seminar，现在已经搞出一种小鼠，肝细胞大部
分都是人细胞。可以用这种小鼠建肝癌模型，给他长筛出来的这种肝癌，然后上小分子
库。然后上人体。就一万多个基因，也就是几万个功能蛋白吧加上各种isoform，这个
筛选的工作量并不是不可想象
不同肿瘤的命门可能是不一样，但是我说了，动物和植物直接虽然来自一个祖先，进化
了这么久一样有命门，你就这么不相信肿瘤细胞有命门？
【在 O******e 的大作中提到】
: 我一直不太理解你这个从突变到药物筛选的直接联系。太多基因的功能根本是未知，你
: 去筛什么药？你根据什么数据来筛药？
: 癌症的命门我也相信有，不然我们就是瞎忙活。但我也相信不同的肿瘤其命门一定很不
: 一样。
:
: 部分
|
b****r
发帖数: 17995 | 105 一个药物会不会带来疾病B，绝大部分都会在筛药物的时候发现。其实现在筛药，就是
你知道靶点的功能，但是还有n种蛋白/脂质/RNA等的你并不知道会不会也被这种药物
target，但是大家还不是一样的筛，还筛出来这么多好东西
【在 j*p 的大作中提到】
: Ture, 但是即便找到相应药物并不代表你知道这个疾病的发病机理，也不可能知道在治
: 愈疾病A的同时，是否会带来疾病B。
|
O******e
发帖数: 4845 | 106 对于药物筛选我知道得也不多。就是想知道在没有蛋白功能的数据的情况下，那些小分子
是如何设计的，如何保证对应基因的小分子是真正起作用的。
我的悲观是有根据的。看看HIV和HBV吧。哪天这两个病毒能有效治疗了，再来说治疗基
因组
复杂无数倍的癌症。
【在 b****r 的大作中提到】
: 我也不知道将来怎么筛，我真的什么都预测得到那就是神仙了
: 但是目前小分子筛药和人体疾病模型的技术据我所知进展也是很不错的
: 我来几个猜想，比如肝癌，最近听到个seminar，现在已经搞出一种小鼠，肝细胞大部
: 分都是人细胞。可以用这种小鼠建肝癌模型，给他长筛出来的这种肝癌，然后上小分子
: 库。然后上人体。就一万多个基因，也就是几万个功能蛋白吧加上各种isoform，这个
: 筛选的工作量并不是不可想象
: 不同肿瘤的命门可能是不一样，但是我说了，动物和植物直接虽然来自一个祖先，进化
: 了这么久一样有命门，你就这么不相信肿瘤细胞有命门？
|
j*p
发帖数: 411 | 107 大部分这些癌症模型都有些扯。我们lab也做这个，只不过是做皮肤癌和乳腺癌。通常
的做法是：1.要让老鼠的癌症（有些是将人的癌变细胞注入老鼠身体）2.筛选药物治疗
老鼠。1和2都不难，但是否这个筛选出来的药物，就一定能够用到人体上了，并会有相
应的疗效？答案是否定
的，因为：1.人体内所患的癌症，并不等同于induce的癌症，后者你可以控制，前者你
连成因的不知道，当然，目前还不允许在人身体上直接建模；2. 药物在人体和动物体
中的反应会有很大不同，尤其是在你不知道药物如何能治疗老鼠的mechanism的情况下。
当然，我们暂且不考虑药物或者基因的筛选是否有combination，简单说，2w个基因，
一个一个筛选，只有2w种可能，what if, which I think most likely, a
combination of genes的变化导致癌变？那可能性岂不是有2w！？
It is always the mechanism that is critical.
【在 b****r 的大作中提到】
: 我也不知道将来怎么筛，我真的什么都预测得到那就是神仙了
: 但是目前小分子筛药和人体疾病模型的技术据我所知进展也是很不错的
: 我来几个猜想，比如肝癌，最近听到个seminar，现在已经搞出一种小鼠，肝细胞大部
: 分都是人细胞。可以用这种小鼠建肝癌模型，给他长筛出来的这种肝癌，然后上小分子
: 库。然后上人体。就一万多个基因，也就是几万个功能蛋白吧加上各种isoform，这个
: 筛选的工作量并不是不可想象
: 不同肿瘤的命门可能是不一样，但是我说了，动物和植物直接虽然来自一个祖先，进化
: 了这么久一样有命门，你就这么不相信肿瘤细胞有命门？
|
m********m
发帖数: 263 | 108 good point，赞同！
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
l**********1
发帖数: 5204 | 109 LZ 讲的是Statistic/Stochastic 演绎分类 Tumor risk management/prediction
strategy,
jap 讲的是Systems Deterministic 归纳法 Tumor therapy,
鸡同鸭讲的出发点 和方法论相异哦
【在 b****r 的大作中提到】
: 谢谢回复
: 1，2基本同意
: 3不同意。我和你说的是截然相反的两种遗传学思路。我讲的是forward genetics，你
: 讲的是reverse genetics。我这个思路可能从头到尾都不需要知道突变/基因功能。只
: 要找到统计学上有意义的突变，筛药物，治病。 功能学以后可以慢慢研究，如果有需
: 要的话
:
: post
|
x****n
发帖数: 1454 | 110 进来学习一下。
加油！
【在 b****r 的大作中提到】
: 谢谢回复
: 1，2基本同意
: 3不同意。我和你说的是截然相反的两种遗传学思路。我讲的是forward genetics，你
: 讲的是reverse genetics。我这个思路可能从头到尾都不需要知道突变/基因功能。只
: 要找到统计学上有意义的突变，筛药物，治病。 功能学以后可以慢慢研究，如果有需
: 要的话
:
: post
|
|
|
b**********a
发帖数: 930 | 111 这样的工作已经有了，而且有免费的数据库。请看这里：
近日，国外研究人员开发出了一款网络工具，这种工具可以通过比较药物和不同的遗传
靶点，帮助研究者轻松识别那些针对不同类型癌症的有效药物。这种刚刚上线的软件名
为CellMiner，用于检测并且识别潜在的抗癌药物，可以提供22379个基因编目的快速入
口。研究者的相关研究成果刊登在了16日的国际杂志Cancer Research上。
研究者Yves教授表示，以前我们不得不邀请生物信息学研究小组来对数据进行分类检索
，现在开发出的这种新型工具允许研究者分析药物的反应以及方便对比药物与药物、基
因与基因之间的差别。
全基因组测序和分析对于生物医药越来越重要，但是与此同时便会产生很多的数据，使
得研究者很费力去处理分析这些数据，如今的这款软件CellMiner可以允许大量基因组
和药物数据输入，并且计算基因和药物活性之间的关联度，以及在统计学上进行分析比
较。研究者表示某种特殊药物可以用这种软件进行数据存取，并且分析这种药物和其它
药物、基因之间是否存在某种关系。
最后研究者希望看到更多的人们都会使用这款软件，并且清楚地看到基因之间的共调节
作用以及基因的表达作用等等。相关研究由国家癌症中心提供支持。
CellMiner: A Web-Based Suite of Genomic and Pharmacologic Tools to Explore
Transcript and Drug Patterns in the NCI-60 Cell Line Set |
s***o
发帖数: 11 | 112 nice.
穷尽mutation是一个方面，另外一个方面就是人体正常的运作机制并不清楚，所以很多
时候找到mutation了，但是依然不清楚如何导致了细胞运作的异常，干预也无从谈起。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
k****o
发帖数: 589 | 113
我不是做小分子库的，但据我了解现在各大药企的库都是组合化学的产物，比如Pfizer
就有超过一百万的分子。现有技术下，说难听点就是垃圾筒里找黄金，hit很少，而且
到了in vivo阶段又会枪毙掉绝大多数。所以过去15年来，HTS其实没有带来多少新药上
的突破。现在很多药的来历还是从生物体里提取的。
你提到的那个模型很不错，我想肯定能够提供一个更好的筛药平台。但是in vivo筛药
没有几家承受得住的，做不出来的话还可能会被搞RA的人盯上。
我对HTS现状不乐观，药厂这方面也不断裁人。这个领域需要一些技术上的根本突破才
行。
我倒是觉得靶向给药技术能上个台阶的话，一些癌症就有希望了。现在一些抗癌药过不
了FDA的关卡主要还是副作用太大。所以未来10年我看好这块对抗癌的贡献。
【在 b****r 的大作中提到】
: 我也不知道将来怎么筛，我真的什么都预测得到那就是神仙了
: 但是目前小分子筛药和人体疾病模型的技术据我所知进展也是很不错的
: 我来几个猜想，比如肝癌，最近听到个seminar，现在已经搞出一种小鼠，肝细胞大部
: 分都是人细胞。可以用这种小鼠建肝癌模型，给他长筛出来的这种肝癌，然后上小分子
: 库。然后上人体。就一万多个基因，也就是几万个功能蛋白吧加上各种isoform，这个
: 筛选的工作量并不是不可想象
: 不同肿瘤的命门可能是不一样，但是我说了，动物和植物直接虽然来自一个祖先，进化
: 了这么久一样有命门，你就这么不相信肿瘤细胞有命门？
|
k****o
发帖数: 589 | 114
筛药阶段很多情况下并不能发现是不是会引发疾病B的。
目前筛药assay大部分这几类
kinase/enzymatic activity
cell toxicity/death
cell proliferation
protein-molecule interaction
imaging-based high-content screening
这些assay可以是完全in vitro，也可以是cell-based，然而它们的readout都是一些细
胞或者生化指标，和疾病这个层次还有相当距离。
【在 b****r 的大作中提到】
: 一个药物会不会带来疾病B，绝大部分都会在筛药物的时候发现。其实现在筛药，就是
: 你知道靶点的功能，但是还有n种蛋白/脂质/RNA等的你并不知道会不会也被这种药物
: target，但是大家还不是一样的筛，还筛出来这么多好东西
|
o******e
发帖数: 525 | 115 这个用NGS给病人分类能否具体说说怎么操作呢？
【在 p*****m 的大作中提到】
: 是 我其实就是这个意思 用NGS了解病理可能很困难 但是用NGS给病人分类便于个体化
: 筛选和定制药物应该是有前途的
|
g*********3
发帖数: 177 | 116 我本人并不是说NGS对cancer研究没用，只是说不会产生革命性的突破~
1）NGS穷举出mutation不会很难，这也是NGS牛逼的地方，但是真正找到driver很难
2）在function研究方面，无论是RNA-Seq还是ChIP-Seq说的都是一个故事：
transcription，一些初步的数据已经证实protein level翻译水平的贡献率大概是2/3,
另外我觉得NGS的定量分析和microarray一样很丑陋
3）我比较赞同进化的观点，因为cancer不能完全归功于mutation~ LS有两位在讨论
reprogrammed signal pathway~ 这个当然有mutation的例子，但是和mutation无关的
例子简直是太多了~ e.g.a lot of weird metabolism pathways will totally rewire
the epigenetic profiling. Some abnormal metabolites can change the pathway.
.....the interaction between different tissues, organs will facilitate the
proliferation and this has nothing to do with mutation, which involves
cytokines, leptin even miRNA...... |
o******e
发帖数: 525 | 117 能否具体说说你的第2点，如何利用NGS等技术实现早期诊断？
thanks
post
【在 j*p 的大作中提到】
: 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
: 时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
: 法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
: 2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
: 包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
: 还存有许多实验上和分析上的技术问题。
: 3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
: 新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
: 个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
: 多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
|
m**b
发帖数: 617 | 118 NGS assisted personalized medicine in cancer therapy has already underway.
Here is one of the first clinical example published in 2010:
http://genomebiology.com/content/11/8/R82
Key points:
1) Rare cancer with no standard chemo therapy
2) Initial treatment with radiation therapy and EGFR inhibitor (patient had
high EGFR expression) failed to stabilize disease progression
3) DNA sequencing + RNA expression identified new potential drug target RET
4) Used RET inhibitor to treat patient (off-label use) and stabilized
disease for 4 month before the tumor became drug resistant
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
H*****e
发帖数: 120 | 119 Very encouraging!
I just finished NGS for some colon cancer samples with the similar thought
in mind. From the result, I see common mutation on APC, which is expected
because I selected the samples with the "same" genetic background. However,
there are 100,000 SNP/mutation/deletion/insertion. I was lost and have no
idea what to do. This is a "old" cancer in terms of research since many
things are known. By using different tools (mainly on computer), it is now
narrowed down to 1,000. Among them, over 400 directly lead to alteration in
amino acid. 400 is not too many, but >50% are associated to the proteins
which have no or little information. Now I am still lost. Regardless the
drugable issue, it is very hard to think about for diagnosis without further
bench work. The challenge to me now where I can get enough fund to study
400 of them. Your discussion made me rethink what I can do. |
b****r
发帖数: 17995 | 120 据我所知不用设计，就是扫射
类似于用RNAi库扫表型，就几万个基因，不用多久就可以扫一遍
扫针对蛋白表面结合位点小分子的库有多大我不知道，反正就是几万个蛋白，每个蛋白
有几百个结合位点，那也就是几亿个小分子吧
总之我对小分子库是不是将来的主流不清楚，但是技术上已经有一些可行的方案了
HIV和HBV的提法很好，我得再想想再回答这个问题
分子
【在 O******e 的大作中提到】
: 对于药物筛选我知道得也不多。就是想知道在没有蛋白功能的数据的情况下，那些小分子
: 是如何设计的，如何保证对应基因的小分子是真正起作用的。
: 我的悲观是有根据的。看看HIV和HBV吧。哪天这两个病毒能有效治疗了，再来说治疗基
: 因组
: 复杂无数倍的癌症。
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 121 我这个预测的最根本前提就是NGS和未来的计算能力能让我们相当有把握地找到致癌突
变。接下来的模型只是验证一下，失败的风险理论上要远低于现在的技术水平下找到的
那些致癌突变
另外2W！显然并不符合人体内的状况。现在的主流观点是double hits，了不起就是
multiple hits。正常人体一个细胞内的突变率没有那么高，很少哪个正常细胞有机会
积累什么几十个突变，应该最多积累个几个突变也就发生质变成为癌细胞了。而且我觉
得很多癌症应该是殊途同归的，就好比现在已经发现很多时候都会和P53，PTEN， AKT
，MAPK，RAS等一些主要的pathway接上，将来药物的选择也可以拿这些已有的pathway
作为线索
下。
【在 j*p 的大作中提到】
: 大部分这些癌症模型都有些扯。我们lab也做这个，只不过是做皮肤癌和乳腺癌。通常
: 的做法是：1.要让老鼠的癌症（有些是将人的癌变细胞注入老鼠身体）2.筛选药物治疗
: 老鼠。1和2都不难，但是否这个筛选出来的药物，就一定能够用到人体上了，并会有相
: 应的疗效？答案是否定
: 的，因为：1.人体内所患的癌症，并不等同于induce的癌症，后者你可以控制，前者你
: 连成因的不知道，当然，目前还不允许在人身体上直接建模；2. 药物在人体和动物体
: 中的反应会有很大不同，尤其是在你不知道药物如何能治疗老鼠的mechanism的情况下。
: 当然，我们暂且不考虑药物或者基因的筛选是否有combination，简单说，2w个基因，
: 一个一个筛选，只有2w种可能，what if, which I think most likely, a
: combination of genes的变化导致癌变？那可能性岂不是有2w！？
|
b****r
发帖数: 17995 | 122 你这个太错了
刚才我就说了，现在根据表型筛小分子库，筛RNAi 库的很多project，本质上都是先干
预，看到现象后再逆推机制
【在 s***o 的大作中提到】
: nice.
: 穷尽mutation是一个方面，另外一个方面就是人体正常的运作机制并不清楚，所以很多
: 时候找到mutation了，但是依然不清楚如何导致了细胞运作的异常，干预也无从谈起。
|
b****r
发帖数: 17995 | 123 为什么说找到driving mutation有那么难。我一开始就讲了，现在是做不到，到时候只
要筛的病人，癌组织够多，真正的driving mutation总是会信号越来越强的。因为
driving mutation只要出现了，在它的子代细胞里基本上就总是在那里，类似于我们人
类最后都能用遗传方法追溯到我们唯一的那个母亲，lucy
function 方面的seq我认为不是根本道路。function的东西变化太多
关于你的第三点，首先epimutation也是NGS的强项。另外我不认为epimutation会是致
癌的主流。大部分epimutation根本就不稳定，它在自己那一代细胞里是会造成一些变
化，但你如何指望它都能一代代传下去，造成雪崩一样的本质改变-失去控制的癌变？
起码我没有看到什么好例子
3,
rewire
pathway.
【在 g*********3 的大作中提到】
: 我本人并不是说NGS对cancer研究没用，只是说不会产生革命性的突破~
: 1）NGS穷举出mutation不会很难，这也是NGS牛逼的地方，但是真正找到driver很难
: 2）在function研究方面，无论是RNA-Seq还是ChIP-Seq说的都是一个故事：
: transcription，一些初步的数据已经证实protein level翻译水平的贡献率大概是2/3,
: 另外我觉得NGS的定量分析和microarray一样很丑陋
: 3）我比较赞同进化的观点，因为cancer不能完全归功于mutation~ LS有两位在讨论
: reprogrammed signal pathway~ 这个当然有mutation的例子，但是和mutation无关的
: 例子简直是太多了~ e.g.a lot of weird metabolism pathways will totally rewire
: the epigenetic profiling. Some abnormal metabolites can change the pathway.
: .....the interaction between different tissues, organs will facilitate the
|
b****r
发帖数: 17995 | 124 again，我觉得现在走这条路，可能有些收获，但是确实风险非常大。主要是信息量还
是太不足，NGS的sample量还是不够
However,
no
now
in
【在 H*****e 的大作中提到】
: Very encouraging!
: I just finished NGS for some colon cancer samples with the similar thought
: in mind. From the result, I see common mutation on APC, which is expected
: because I selected the samples with the "same" genetic background. However,
: there are 100,000 SNP/mutation/deletion/insertion. I was lost and have no
: idea what to do. This is a "old" cancer in terms of research since many
: things are known. By using different tools (mainly on computer), it is now
: narrowed down to 1,000. Among them, over 400 directly lead to alteration in
: amino acid. 400 is not too many, but >50% are associated to the proteins
: which have no or little information. Now I am still lost. Regardless the
|
H*****e
发帖数: 120 | 125 Actually, I am not sure the sample number issue. This was the issue before
I did it. But after I did it, I realized that too many samples will screen
out real target. We relied on computer too much on "large-scale". This
became my experience from microarray. In the begining, we wanted whole-
genome. Then we down to "just a right one". Similiarly, More sample down
the target to the high frequent ones such as p53, kras, PTEN, and maybe RB.
Lower frequent one will be thrown away because of "low confident score".
This may be the reason that I drive the bioinformatic people crazy. I
always wonder if they can classify tumor to different cluster based on the
data itself regardless the pathology. Then I see whether there are some "
drivers". But it often leads to another fold of complexity.
【在 b****r 的大作中提到】
: again，我觉得现在走这条路，可能有些收获，但是确实风险非常大。主要是信息量还
: 是太不足，NGS的sample量还是不够
:
: However,
: no
: now
: in
|
O******e
发帖数: 4845 | 126 今天已经有一篇Nature paper出来的，就是做Colon cancers/CRC的。跟你的结果有多少
重叠？你的数据来自与多少肿瘤组织？
However,
no
now
in
【在 H*****e 的大作中提到】
: Very encouraging!
: I just finished NGS for some colon cancer samples with the similar thought
: in mind. From the result, I see common mutation on APC, which is expected
: because I selected the samples with the "same" genetic background. However,
: there are 100,000 SNP/mutation/deletion/insertion. I was lost and have no
: idea what to do. This is a "old" cancer in terms of research since many
: things are known. By using different tools (mainly on computer), it is now
: narrowed down to 1,000. Among them, over 400 directly lead to alteration in
: amino acid. 400 is not too many, but >50% are associated to the proteins
: which have no or little information. Now I am still lost. Regardless the
|
b****r
发帖数: 17995 | 127 你这个说法我相当怀疑
我花过不少时间做流行病学，对统计还是有点认识。假如你要研究的variable数量一定
，方法学上最优以后，基本上唯一肯定可以增强信号（增大power）的方法就是增大样
本量。我无法理解为什么增大样本量反倒会增大noise
倒是确实如果用whole genome确实variable 太多了，make educated guess确实是能在
统计上增大power。这些已知的通路如P53 PTEN本来就是很重要的，他们出来说明你的
方法学是正确的。把这几个去掉，接下来的应该就是你要找的东西了。
你可以再说说你的看法
before
screen
.
【在 H*****e 的大作中提到】
: Actually, I am not sure the sample number issue. This was the issue before
: I did it. But after I did it, I realized that too many samples will screen
: out real target. We relied on computer too much on "large-scale". This
: became my experience from microarray. In the begining, we wanted whole-
: genome. Then we down to "just a right one". Similiarly, More sample down
: the target to the high frequent ones such as p53, kras, PTEN, and maybe RB.
: Lower frequent one will be thrown away because of "low confident score".
: This may be the reason that I drive the bioinformatic people crazy. I
: always wonder if they can classify tumor to different cluster based on the
: data itself regardless the pathology. Then I see whether there are some "
|
H*****e
发帖数: 120 | 128 Yes, Power is the key. But the reality is that the confirmation of key
pathway such as p53 validates the method. Then, the left is often the ones
with little biological information. They maybe the right ones. But we (or
me) have not much clue. Check the recent Nature sequenced human colon
cancer, yet it re-proved wnt, Akt, and p53 roles; there are so many targets.
Besides the fashion way to analyze and present it, what else is new?
Indeed, this was a reviewer's comments when we had a manuscript like this
but with very few samples. As I recall, Bert Volgstein said that we already
got all mutations and the challenge is to figure what they are doing a few
years ago. I did not agree with him at all then but now I also often reject
manuscript by saying what new we learn from this study. Although some of
them eventually come out for politically reasons.
So a friend's arguement about large-scale study always reminds me to take
more thought before I do it (although I often did it because of the
available fund: we often use the term of false positive, what will happen
about false negative?
Again, I have no intention to say your opinion or statistic power is not
right. In biology, I, at least, am caught by two worlds, biology meaning
and math concept. We probably limited by our own biological knowledge or
understanding.
Very nice to have this discussion.
【在 b****r 的大作中提到】
: 你这个说法我相当怀疑
: 我花过不少时间做流行病学，对统计还是有点认识。假如你要研究的variable数量一定
: ，方法学上最优以后，基本上唯一肯定可以增强信号（增大power）的方法就是增大样
: 本量。我无法理解为什么增大样本量反倒会增大noise
: 倒是确实如果用whole genome确实variable 太多了，make educated guess确实是能在
: 统计上增大power。这些已知的通路如P53 PTEN本来就是很重要的，他们出来说明你的
: 方法学是正确的。把这几个去掉，接下来的应该就是你要找的东西了。
: 你可以再说说你的看法
:
: before
|
b****r
发帖数: 17995 | 129 原来是能审grant的牛人了 幸会。
总之我认为原则就是，物质条件允许的情况下，尽量增大样本量，尽量增加sequencing
depth。这样你得到的target，即使你对其一无所知，你的false negative rate会下
降，同时你的false positive rate也会下降，这样接下来你可以更加confident地对你
的新target投入你的时间和经费（话说回来好像你的问题是钱花不完）
而随着时间的推移和NGS能力的指数级增长，将来的target也是false positive和false
negative rate都越来越低。这样的研究方向显然是让人充满了希望的
ones
or
targets.
already
reject
【在 H*****e 的大作中提到】
: Yes, Power is the key. But the reality is that the confirmation of key
: pathway such as p53 validates the method. Then, the left is often the ones
: with little biological information. They maybe the right ones. But we (or
: me) have not much clue. Check the recent Nature sequenced human colon
: cancer, yet it re-proved wnt, Akt, and p53 roles; there are so many targets.
: Besides the fashion way to analyze and present it, what else is new?
: Indeed, this was a reviewer's comments when we had a manuscript like this
: but with very few samples. As I recall, Bert Volgstein said that we already
: got all mutations and the challenge is to figure what they are doing a few
: years ago. I did not agree with him at all then but now I also often reject
|
O******e
发帖数: 4845 | 130 是审文章。。。。
sequencing
false
【在 b****r 的大作中提到】
: 原来是能审grant的牛人了 幸会。
: 总之我认为原则就是，物质条件允许的情况下，尽量增大样本量，尽量增加sequencing
: depth。这样你得到的target，即使你对其一无所知，你的false negative rate会下
: 降，同时你的false positive rate也会下降，这样接下来你可以更加confident地对你
: 的新target投入你的时间和经费（话说回来好像你的问题是钱花不完）
: 而随着时间的推移和NGS能力的指数级增长，将来的target也是false positive和false
: negative rate都越来越低。这样的研究方向显然是让人充满了希望的
:
: ones
: or
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 131 呵呵，看错聊
【在 O******e 的大作中提到】
: 是审文章。。。。
:
: sequencing
: false
|
c****l
发帖数: 1086 | 132 my two cents,
firstly, there are still many new oncogenes/TSCs coming out of NGS studies,
Secondly,even if most of the oncogenes/TSCs are known. The combinations of
oncogenes/TSCs in any given cancer patients will probably be unique. And the
unique combination of mutations is the information we need for personalized
prognosis or treatment.
ones
or
targets.
already
reject
【在 H*****e 的大作中提到】
: Yes, Power is the key. But the reality is that the confirmation of key
: pathway such as p53 validates the method. Then, the left is often the ones
: with little biological information. They maybe the right ones. But we (or
: me) have not much clue. Check the recent Nature sequenced human colon
: cancer, yet it re-proved wnt, Akt, and p53 roles; there are so many targets.
: Besides the fashion way to analyze and present it, what else is new?
: Indeed, this was a reviewer's comments when we had a manuscript like this
: but with very few samples. As I recall, Bert Volgstein said that we already
: got all mutations and the challenge is to figure what they are doing a few
: years ago. I did not agree with him at all then but now I also often reject
|
w********e
发帖数: 1416 | 133 这都是网上想想的事情，现实中没有这么容易的好事。
有个公司trial，中间发现可能只对有特定biomarker的有效，总体没效，FDA说你再来
一次。公司倒闭拉倒。
personalized medicine是个趋势，其实好多例子。有个药就是跟检测试剂盒一块儿批
的。但是像帖子中说的理想情况还远。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 为啥要测genome啊 药厂用到分型显然也得是基础研究做彻底之后的事情。到那时候知
: 道哪几个SNP有关系测一下就完了，多容易。而且为啥要n个trial?不就一个trial么？
: 而且这么做还有个附带的好处，如果某药对特别基因型的病人非常有效，那么接下来药
: 厂会有足够的信心去做一个推广到其他一般病人的trial,FDA也会乐于批准（因为
: safety issue已经被验证过了）。这样做对药厂来说，要比盲目的搞成千上万的人做
: phase III然后悲惨失败要好得多。其实严格来说 statin系列药物本来就是这个思路：
: 用来治罕见遗传性脂类代谢疾病的药物，最后发现可以用来给大众用
|
H*****e
发帖数: 120 | 134 Good to see these discussions.
First, I do review both grant and paper but nothing to be proud of. In the
begining, you will be excited to do it but then you will be sick of doing it
. Also you spend your own time to do it and it became a huge burden. You
probably know how hard to condense 20 page information to 12 pages for R01,
but is much harder to just read those things, especially so many of them.
As for the personlized medicine, diagnosis or therapy, it is the trend and
FDA do like it. Look at ALK inhibitor for lung cancer, it is approved when
trials concluded patient response (unlike other trials, need 5-year survival
rate, ...). But on the other hand, I had asked a question in a Pharma
meeting about personalized medicine: We are taught to take/cover the bigger
market as we can in business school and it is considered as the goal of a
good business model; however, personalized medicine is against this idea:
higher cost for smaller market. This would leave the chance to richer pharm
and unaffordable drug to patient. Speakers agree this is a challenge. But
the good side is that researcher say more role in drug development. This is
amazing to see almost every one in oncology have some idea for a trial.
【在 w********e 的大作中提到】
: 这都是网上想想的事情，现实中没有这么容易的好事。
: 有个公司trial，中间发现可能只对有特定biomarker的有效，总体没效，FDA说你再来
: 一次。公司倒闭拉倒。
: personalized medicine是个趋势，其实好多例子。有个药就是跟检测试剂盒一块儿批
: 的。但是像帖子中说的理想情况还远。
|
l**********1
发帖数: 5204 | 135 单分子RNA-seq 测序仪器的错误率从15%减少到了不到0.1%。
pls refer :
美研究人员成功解码“学习能力”相关基因
translation from article:
Hybrid error correction and de novo assembly of single-molecule sequencing
reads
by
Koren S. et al. Nat Biotech (2012)
2012-07-18
据外媒报道，有US科学家称，他们组合了一条更完整的基因链条，这个基因链条可
以控制鹦鹉模仿主人和其他声音的能力。
研究者用一种新技术分解了鹦鹉的基因组中的某个区域，进行了单分子测序，并用
来自较早的DNA解码设备的数据对其进行了纠错。研究者还解码了来自玉米和细菌的难
以测序的基因物质，以此来证明他们新的排序方法。
单分子测序“在去年获得了大量宣传”，因为它产生了测序长读取，“使组装基因
组中的复杂部分变得更容易，”研究参与者之一，Duke大学的神经生物学家Erich
Jarvis说。
Jarvis对那些控制鹦鹉模仿能力的序列很感兴趣，因为它们能帮助神经科学家了解
控制人类语言发展的那些基因区域。
Jarvis 首先尝试用第二代测序技术把基因区域拼凑在一起，这种测序技术可以一
次性读取100到400个碱基对，然后用几天的时间把它们组合成一个基因组序列草图。在
进行测序的时候，科学家发现读取的长度不足以组装某些基因的调控序列，这些基因控
制着大脑中负责语言学习的回路。
马里兰大学的计算生物学家Adam Phillippy和Sergey Koren都是基因组组装方面的
专家，他们在一次会议上听到了Jarvis关于测序的建议，并提出了一种可能的解决方法
，调整处理DNA碱基对的算法。但是这样的改进似乎仍然不够。
去年，Roch 454已经可以读取1000对碱基对，太平洋生物科学公司(Pacbio)的单分
子测序仪器也做到了这一点。该公司可以一次性生成2250到23000个碱基对，在一天左
右的时间里制作出完整的基因组草图。
Jarvis 和其他人假设，新的技术将解决这个基因组测序的挑战。通过
Assemblathon竞争，科学家发现，太平洋生物科学公司的仪器在精确地解码虎皮鹦鹉基
因组的某些复杂区域时遇到了一些困难。这种仪器的错误率很高，在一个DNA序列中会
出现五分之一到六分之一的错误基因编码。Jarvis说，由于这样的错误，用这些较长的
读取来组装基因组几乎是不可能的。
但是在一组科学家的共同努力下，Phillippy、Koren和Jarvis纠正了太平洋生物科
学公司的测序仪器的错误，采用了第二代测序技术生成的较短的、更精确的编码。这样
的修正将单分子测序仪器的错误率从15%减少到了不到0.1%。
“最终，我们可以组装基因的调控区域，比如FoxP2和egr2，我们对它们的兴趣在
于它们能控制语言学习行为，”Jarvis说。
他解释说，FoxP2是人类的语言发展和鸟类学习模仿发声所必需的基因。Erg1是控
制大脑根据新的经验进行重组的基因。
由于能够解码和组织控制这些区域的DNA，神经科学家也许可以更好地理解是什么
样的基因机制使鸟类能够模仿人声和唱出美妙的歌曲。他们也许还能收集更多的信息，
了解影响人类学习沟通和语言能力的基因因素。Jarvis和同事计划在将来的论文中更详
细地描述鹦鹉的基因密码。
Jarvis补充说，随着更多的科学家使用这种混合型测序方法，他们也许可以解码与
癌细胞的发展有关的基因，或者解码控制大脑其他功能的基因序列。
//tech.creaders.net/newsViewer.php?nid=523980&id=1170990
original english version:
//m.today.duke.edu/2012/07/parrotgenome
or
Sergey Koren et al. (2012)
Hybrid error correction and de novo assembly of single-molecule sequencing
reads.
Nature Biotechnology. 10.1038/nbt.2280.
link:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22750884
Abstracts:
Single-molecule sequencing instruments can generate multikilobase sequences
with the potential to greatly improve genome and transcriptome assembly.
However, the error rates of single-molecule reads are high, which has
limited their use thus far to resequencing bacteria. To address this
limitation, we introduce a correction algorithm and assembly strategy that
uses short, high-fidelity sequences to correct the error in single-molecule
sequences. We demonstrate the utility of this approach on reads generated by
a PacBio RS instrument from phage, prokaryotic and eukaryotic whole genomes
, including the previously unsequenced genome of the parrot Melopsittacus
undulatus, as well as for RNA-Seq reads of the corn (Zea mays) transcriptome
. Our long-read correction achieves >99.9% base-call accuracy, leading to
substantially better assemblies than current sequencing strategies: in the
best example, the median contig size was quintupled relative to high-
coverage, second-generation assemblies. Greater gains are predicted if read
lengths continue to increase, including the prospect of single-contig
bacterial chromosome assembly.
full text pls go to
//jarvislab.net/publications
then free down it . |
l***y
发帖数: 4671 | 136 这俩各有侧重，很难互相取代吧。尤其是 NGS 的数据在 accuracy 上还远不能和
microarray 竞争。不说别的，shotgun of RNA 从原理上就使得其测试结果有很大的
bias，使得测 isoform 时不如 isoform array 精确。而 sequencing depth 又直接决
定了 alignment 的可靠性。对于低表达的 RNA，远不如 microarray 更靠谱。
NGS 的作用是 explore for novel transcripts。定量还得 microarray，又便宜又准
。所以我觉得 NGS 的大量使用反而会进一步促进 microassay 的 probe design。
学术界喜新厌旧是常态。但是要想得到靠谱的结果来指导实验和 hypothesis，
microarray 还是 golden standard。
其实呢，两种数据都做过后，就知道其中的异同了。当然了，很多人不自己做 RNA-seq
和 microarray 的 raw data processing，想当然地拿别人的 pipeline 来处理一下
，或者分析结果来演绎故事，所以不清楚这两种技术底下的问题，自然会被 NGS 给忽
悠了，认为是和手机或者软件升级一样，NGS 可以替代 microarray。其实呢，NGS 是
指得新一代的 high-throughput sequencing 方法，取代得是上一代的 sequencing 技
术，跟 microarray 并无太大冲突。NGS 本身并不一定有定量的能力，而且定量方面的
工作还很不成熟；而 microarray 是基于 probe 的标准定量方法，这种方法本身在出
现 microarray 以前已经被广泛使用了几十年了，并且 microarray 的核心目标就是定
量的精确性和准确性。两种方法相得益彰，而无法互相替代。
那啥，如果谁要 argue 说，NGS 连每种 script 的 copy number 都能算出来，怎么不
叫定量方法呢？如果您了这么理解“定量”，那就当我啥也没说。
【在 O******e 的大作中提到】
: NGS显然比microarray可信多了，而且信息量也大太多。Microarray真是过时的技术，
: 尤其是现在RNA Seq也在慢慢发展起来的情况下。
:
: mutation
|
d*p
发帖数: 534 | 137 测Methylationn没什么问题，去年来我们系里Retreat作报告的两个MIT组就测了,还比
较了精子DNA和胚胎DNA的区别。
【在 O******e 的大作中提到】
: 啊？你从哪里知道现在NGS已经可以搞定epigenome了？？
|
d*p
发帖数: 534 | 138 癌症的治疗，还得靠多靶标同时用药，我认为这就是癌症的命门。信号通路就和公路交
通一样，现在用药就是堵一条道，这里堵了，别的路线还能增加负荷，舒缓压力，瘫痪
不了一个城市的交通， 把城市的几个主干路口堵住才管用。当然做起来也不容易，但
是multiple targets screening原来想都不敢想，有了NGS 以后就大不一样了。前不久
给国内写了个多靶标联合治疗的Proposal,被当成狗屎了，气不过阿！ |
b****r
发帖数: 17995 | 139 again and again，我都说了3，4次这应该是10年以后的事情。但是要有好的职业发展
，对10年后情况的预期能力还是非常重要的
【在 w********e 的大作中提到】
: 这都是网上想想的事情，现实中没有这么容易的好事。
: 有个公司trial，中间发现可能只对有特定biomarker的有效，总体没效，FDA说你再来
: 一次。公司倒闭拉倒。
: personalized medicine是个趋势，其实好多例子。有个药就是跟检测试剂盒一块儿批
: 的。但是像帖子中说的理想情况还远。
|
b****r
发帖数: 17995 | 140 RNA seq，蛋白组学，microarray，在我看来，都不是将来寻找机制的金钥匙。这些都
是现象，DNA才是本质，等技术成熟到可以直接研究本质，恐怕大家一般不会绕个弯子
透过现象研究本质
seq
【在 l***y 的大作中提到】
: 这俩各有侧重，很难互相取代吧。尤其是 NGS 的数据在 accuracy 上还远不能和
: microarray 竞争。不说别的，shotgun of RNA 从原理上就使得其测试结果有很大的
: bias，使得测 isoform 时不如 isoform array 精确。而 sequencing depth 又直接决
: 定了 alignment 的可靠性。对于低表达的 RNA，远不如 microarray 更靠谱。
: NGS 的作用是 explore for novel transcripts。定量还得 microarray，又便宜又准
: 。所以我觉得 NGS 的大量使用反而会进一步促进 microassay 的 probe design。
: 学术界喜新厌旧是常态。但是要想得到靠谱的结果来指导实验和 hypothesis，
: microarray 还是 golden standard。
: 其实呢，两种数据都做过后，就知道其中的异同了。当然了，很多人不自己做 RNA-seq
: 和 microarray 的 raw data processing，想当然地拿别人的 pipeline 来处理一下
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 141 呵呵，我很同意。是单个位点的可能性应该挺小的。你不用气不过，不是他们水平太低
，是你可能提前交了十年
【在 d*p 的大作中提到】
: 癌症的治疗，还得靠多靶标同时用药，我认为这就是癌症的命门。信号通路就和公路交
: 通一样，现在用药就是堵一条道，这里堵了，别的路线还能增加负荷，舒缓压力，瘫痪
: 不了一个城市的交通， 把城市的几个主干路口堵住才管用。当然做起来也不容易，但
: 是multiple targets screening原来想都不敢想，有了NGS 以后就大不一样了。前不久
: 给国内写了个多靶标联合治疗的Proposal,被当成狗屎了，气不过阿！
|
b****r
发帖数: 17995 | 142 版主啊，我歪打也正着了吧，我一开始就觉得这位仁兄确实挺有水平的
了解到NIH对personalize medicine这么有兴趣，对我们这行是利好啊。
personalize medicine确实利润会很难很高，但是就像挖金矿，大金矿都挖光了，唯一
的选择就是去挖那些小矿贫矿了，没有别的可能，必由之路
在这个帖子里我再讲讲我这两天一些新想法。一个就是又想到一个例子来给NGS做肿瘤
机制打比方。假设大家都同意肿瘤是一个遗传病，是几个DNA位置的数字组合，那么NGS
的方法就好像是用暴力破解一把密码锁，采用穷举法，只要技术上做得到试足够多次，
任何密码都打得开，几乎是零风险100%成功率
但是是不是所有的肿瘤都可以用穷举法找到致命的那些突变呢？我仔细考虑后，好像有
一个阿基里斯之踵。如果突变的是DNA repair通路上的基因，可能这招就不管用了，你
发现新突变的速度理论上有可能赶不上产生新突变的速度。有人有不同观点吗
the
it
,
when
survival
【在 H*****e 的大作中提到】
: Good to see these discussions.
: First, I do review both grant and paper but nothing to be proud of. In the
: begining, you will be excited to do it but then you will be sick of doing it
: . Also you spend your own time to do it and it became a huge burden. You
: probably know how hard to condense 20 page information to 12 pages for R01,
: but is much harder to just read those things, especially so many of them.
: As for the personlized medicine, diagnosis or therapy, it is the trend and
: FDA do like it. Look at ALK inhibitor for lung cancer, it is approved when
: trials concluded patient response (unlike other trials, need 5-year survival
: rate, ...). But on the other hand, I had asked a question in a Pharma
|
j***z
发帖数: 105 | 143 几天不见楼这么高了啊，再次感叹下LZ的挖坑能力。
再谈谈NGS和targeted therapy的问题：
个人觉得NGS的作用是找到potential driver mutation，其意义一是可以为研究提供重
要的信息，二是如果这个mutation是直接druggable的话对于临床治疗有很大意义。和
LZ观点不同，我认为找到怎么target绝大部分的mutation还是一个非常大的挑战，例如
p53和ras, 被发现20多年了还是没有任何有效的治疗方法。所以就算90%的signaling
pathway in cancer的文章都是垃圾但是这方面的研究还是有很大意义的。
可以预见的是由于targeted therapy的发展，未来的十年很多癌症的治疗会有进展-病
人寿命延长，生活质量上升。但是从整体上来说癌症的攻克还是从prevention和early
detection上比较靠谱，lung and colon cancer就是好例子。这点NGS也会很有前景，
这期的science刚有一片文章关于这个：
http://www.sciencemag.org/content/337/6092/282.full
另外哪个大牛出来说说immunotherapy，不太懂不过感觉CTLA-4这个药也很有意思
|
d*p
发帖数: 534 | 144 正好我做 Immunotherapy，就来说说吧，大牛不是。
首先，免疫系统需要区分Self and Non-self，也就是自身的各种物质不会激活免疫系
统，这里面涉及到在胸腺里面清除掉会攻击自身的免疫细胞，以及在血液和淋巴系统里
抑制能够攻击自身的免疫细胞，涉及许多机制，不详细讲。而肿瘤从根本上说属于Self
，因此人体对肿瘤的免疫反应，就具有先天性的弱势。
第二， 免疫系统有自动回调的默认机制，当免疫反应达到一定得强度，并持续一段时
间以后，免疫系统会自动回调，通过多种机制来抑制免疫反应，原因就是长期的高强度
免疫反应必然导致对自身组织器官的损伤，这是自身保护所必需的。
第三，肿瘤在形成过程中，成功逃避免疫系统的监控，并且充分利用免疫系统的各种回
调机制，形成一个强烈的抑制性环境，抑制针对肿瘤的免疫反应。因此在肿瘤病人体内
，肿瘤特异性的免疫反应基本是被抑制住了的，尤其是后期肿瘤，几乎所有在肿瘤中的
免疫细胞都是失去功能的。
那么免疫治疗的希望在那里呢？
首先，虽然由于免疫系统为了防止自我攻击，清除了大部分针对自身抗原的免疫细胞，
但是并没有完全清除，仍然存在一部分反应相对较弱的免疫细胞，这部分细胞被激活，
能够形成对肿瘤的免疫反应。
第二，肿瘤存在大量的突变，蛋白修饰的变化，和基因的非正常表达，突变的蛋白以及
修饰改变的蛋白，就相当于Non-self，可以激活强的免疫反应。而非正常表达，比如只
在在胚胎时期表达的蛋白，在免疫系统隔离的部位表达的蛋白，如Testies,这些在肿瘤
细胞内非正常表达的蛋白，也能激活强的免疫反应。
第三，就是各种抑制免疫反应的机制。10几年前，大家认为把针对肿瘤的免疫细胞打入
病人体内就能把肿瘤清楚，结果大相径庭。现在逐渐明白了各种强烈的抑制机制，机制
非常多，但是现在有很多靶向这些机制的方法都表现出来了治疗效果。所以随着知识的
积累，免疫治疗的前景会越来越好。
CTLA-4， 是免疫系统回调的一个机制，T细胞在激活的同时，逐步提高CTLA-4 的表达
，它与其ligand, B7 结合，抑制T细胞。同时这个CTLA-4 在regulatory T cell上是高
表达的，也是维持Regulatory T cell功能所需要的，而regulatory T cell的作用就是
抑制免疫反应。
肿瘤患者体内的肿瘤特异性的T细胞，大部分都失去了功能，其中CTLA-4 就是一个主要
的抑制机制。而同时肿瘤患者体内的regulatory T cell也普遍增加，抑制针对肿瘤的
免疫反应了。CTLA-4 抗体，即释放了肿瘤特异性T细胞，又降低了regulatory T cell
的抑制功能，综合一起就激活了对肿瘤的免疫反应。（我个人认为主要是后者在起作用
）。
PD-1 是一个和CTLA-4类似的受体，现在二期临床已经坐完了，三期临床好像也快结束
了，效果比CTLA-4还好，副作用更小。
最后说一下NGS在immunotherapy上的可预见应用
1. 通过NGS寻找肿瘤中的各种基因突变和非正常表达，可作为新的抗原，免疫患者进行
治疗。
2.通过NGS筛选肿瘤特异性的TCR，Ab。
3.对大规模RNAi Screen Technology 的推动，包括multiple-target screen。
early
【在 j***z 的大作中提到】
: 几天不见楼这么高了啊，再次感叹下LZ的挖坑能力。
: 再谈谈NGS和targeted therapy的问题：
: 个人觉得NGS的作用是找到potential driver mutation，其意义一是可以为研究提供重
: 要的信息，二是如果这个mutation是直接druggable的话对于临床治疗有很大意义。和
: LZ观点不同，我认为找到怎么target绝大部分的mutation还是一个非常大的挑战，例如
: p53和ras, 被发现20多年了还是没有任何有效的治疗方法。所以就算90%的signaling
: pathway in cancer的文章都是垃圾但是这方面的研究还是有很大意义的。
: 可以预见的是由于targeted therapy的发展，未来的十年很多癌症的治疗会有进展-病
: 人寿命延长，生活质量上升。但是从整体上来说癌症的攻克还是从prevention和early
: detection上比较靠谱，lung and colon cancer就是好例子。这点NGS也会很有前景，
|
n******e
发帖数: 110 | 145 完全同意你的看法。
但是NGS不仅仅是针对基因的吧。
我搅的癌症治愈这个事但是靠一种手段很不靠谱。
像手术和放射治疗，搞到最后还是发现最多只能大概搞定30%的癌症，而且还是在诊断
技术和定期临床检查都有很大发展的情况下。这么看来，长远来说，早期诊断还是更为
重要
其实再想想，这么多的突变都是很久以后的，最早细胞刚开始转化的时候应该没有这么
复杂吧（哪位大侠了解或者知道有相关研究没？），虽然引起转化的因素也还是五花八
门的，但相对于后期，应该是要简单多了吧。这么说来，针对最早期的转化细胞是最有
前途了
比如：预防性癌症疫苗,预防性药物
好吧，
上面俺推崇的几个方面都是俺有所染指滴
性。
只是
【在 O******e 的大作中提到】
: 不错，基本涵盖了现今cancer genomics的研究现状和前景。但我的看法是现在很多人
: 大大高估了DNA sequencing -- mutation discoveries -- drug development的可行性。
: NGS固然是令人振奋的好东西，但基因突变不是一切。
: 透过这一波一波的研究热点，我们不难发现这么多年来我们还是太过重视这基因表达
: 的第一环：DNA sequence。很多时候癌症细胞的变化是在mRNA和蛋白翻译水平。光去
: 注意这些突变，我觉得还是只看到了这个复杂问题的一小部分。
: 当然了，癌症突变的鉴定无疑是很重要的一步。但要出现众多有效的抗癌药物，这真只是
: 第一步。
|
n******e
发帖数: 110 | 146 完全同意你的观点
就是关于NGS或者基因测序用于诊断这一点，一直以来都比较疑惑，要用NGS来做诊断你
得拿到肿瘤样品啊，做活检一般都需要影像学检查出来先吧，那都是晚了吧（猜的，哪
位懂临床的更正一下？）
post
【在 j*p 的大作中提到】
: 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
: 时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
: 法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
: 2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
: 包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
: 还存有许多实验上和分析上的技术问题。
: 3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
: 新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
: 个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
: 多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
|
n******e
发帖数: 110 | 147 谁了解早期肿瘤NGS的？既然后期的突变太多，最早的相对来说就要少很多了吧
ones
or
targets.
already
reject
【在 H*****e 的大作中提到】
: Yes, Power is the key. But the reality is that the confirmation of key
: pathway such as p53 validates the method. Then, the left is often the ones
: with little biological information. They maybe the right ones. But we (or
: me) have not much clue. Check the recent Nature sequenced human colon
: cancer, yet it re-proved wnt, Akt, and p53 roles; there are so many targets.
: Besides the fashion way to analyze and present it, what else is new?
: Indeed, this was a reviewer's comments when we had a manuscript like this
: but with very few samples. As I recall, Bert Volgstein said that we already
: got all mutations and the challenge is to figure what they are doing a few
: years ago. I did not agree with him at all then but now I also often reject
|
f**u
发帖数: 346 | 148 一直在关注这个话题。
我还没有被convince穷举法可以收录所有跟癌症有关的突变。
其实楼主说得跟现在正在做的GWAS思路类似，
一开始大家认为只要样本量足够大，就可以找到所有有关的突变，或者polymorphism。
但实际上结果完全不是这样。样本量足够大这个前提很可能就不现实，
有可能癌症所有的可能性数量超过了有史以来所有人类的数量。
另外很多人也指出来了，即使知道了突变，找到针对每类突变的药物工作量估计更大。
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
l********7
发帖数: 175 | 149 BERT VOGELSTEIN: Cancers Genomes and their Implications for Curing Cancer by
Bert Vogelstein
http://www.youtube.com/watch?v=KE8TY0gT--g
非常有意思，尤其是最后几句。另外，这一期science有他的专访也非常好看，特别是
他们发现IDH突变时。 |
z*t
发帖数: 863 | 150 对breast/colon cancer里面做二十万个pcr测exome深感敬佩！
by
【在 l********7 的大作中提到】
: BERT VOGELSTEIN: Cancers Genomes and their Implications for Curing Cancer by
: Bert Vogelstein
: http://www.youtube.com/watch?v=KE8TY0gT--g
: 非常有意思，尤其是最后几句。另外，这一期science有他的专访也非常好看，特别是
: 他们发现IDH突变时。
|
|
|
b****r
发帖数: 17995 | 151 穷举法是否能行得通确实只是我数学上的预测，但是这个和gwas还是完全不同的，gwas
其实是能找到大概位置的，啥都找不到的并不是很多，统计学上的阳性率不会是凭空冒
出来的，只是现在gwas找不到致病的真正突变，治疗和机制就无从谈起。
【在 f**u 的大作中提到】
: 一直在关注这个话题。
: 我还没有被convince穷举法可以收录所有跟癌症有关的突变。
: 其实楼主说得跟现在正在做的GWAS思路类似，
: 一开始大家认为只要样本量足够大，就可以找到所有有关的突变，或者polymorphism。
: 但实际上结果完全不是这样。样本量足够大这个前提很可能就不现实，
: 有可能癌症所有的可能性数量超过了有史以来所有人类的数量。
: 另外很多人也指出来了，即使知道了突变，找到针对每类突变的药物工作量估计更大。
|
b****r
发帖数: 17995 | 152 活检不一定是晚期
只要有症状就可能发现肿瘤，做活检。肿瘤筛查的能力和频率也在逐步改进。将来发现
肿瘤并活检的时间肯定越来越早，无关突变也会更少些
【在 n******e 的大作中提到】
: 完全同意你的观点
: 就是关于NGS或者基因测序用于诊断这一点，一直以来都比较疑惑，要用NGS来做诊断你
: 得拿到肿瘤样品啊，做活检一般都需要影像学检查出来先吧，那都是晚了吧（猜的，哪
: 位懂临床的更正一下？）
:
: post
|
b****r
发帖数: 17995 | 153 我完全同意将来会是预防为主。等肿瘤已经像雪崩一样含有各种致命突变突变，搞清楚
哪些突变重要就越来越难了。所以我应校正一下我的说法，ngs将来能解决的应该是预
防及早中期的肿瘤
但是同样的，如果没有ngs这样高效的手段，搞清楚早中期肿瘤的机制的能力怎么在现
有的基础上明显提高？
【在 n******e 的大作中提到】
: 完全同意你的看法。
: 但是NGS不仅仅是针对基因的吧。
: 我搅的癌症治愈这个事但是靠一种手段很不靠谱。
: 像手术和放射治疗，搞到最后还是发现最多只能大概搞定30%的癌症，而且还是在诊断
: 技术和定期临床检查都有很大发展的情况下。这么看来，长远来说，早期诊断还是更为
: 重要
: 其实再想想，这么多的突变都是很久以后的，最早细胞刚开始转化的时候应该没有这么
: 复杂吧（哪位大侠了解或者知道有相关研究没？），虽然引起转化的因素也还是五花八
: 门的，但相对于后期，应该是要简单多了吧。这么说来，针对最早期的转化细胞是最有
: 前途了
|
b****r
发帖数: 17995 | 154 看长视频还是比较不方便，可否稍微给个摘要？
by
【在 l********7 的大作中提到】
: BERT VOGELSTEIN: Cancers Genomes and their Implications for Curing Cancer by
: Bert Vogelstein
: http://www.youtube.com/watch?v=KE8TY0gT--g
: 非常有意思，尤其是最后几句。另外，这一期science有他的专访也非常好看，特别是
: 他们发现IDH突变时。
|
b****r
发帖数: 17995 | 155 多谢你的科普和补充。
Self
【在 d*p 的大作中提到】
: 正好我做 Immunotherapy，就来说说吧，大牛不是。
: 首先，免疫系统需要区分Self and Non-self，也就是自身的各种物质不会激活免疫系
: 统，这里面涉及到在胸腺里面清除掉会攻击自身的免疫细胞，以及在血液和淋巴系统里
: 抑制能够攻击自身的免疫细胞，涉及许多机制，不详细讲。而肿瘤从根本上说属于Self
: ，因此人体对肿瘤的免疫反应，就具有先天性的弱势。
: 第二， 免疫系统有自动回调的默认机制，当免疫反应达到一定得强度，并持续一段时
: 间以后，免疫系统会自动回调，通过多种机制来抑制免疫反应，原因就是长期的高强度
: 免疫反应必然导致对自身组织器官的损伤，这是自身保护所必需的。
: 第三，肿瘤在形成过程中，成功逃避免疫系统的监控，并且充分利用免疫系统的各种回
: 调机制，形成一个强烈的抑制性环境，抑制针对肿瘤的免疫反应。因此在肿瘤病人体内
|
b****r
发帖数: 17995 | 156 我考虑了几天你这个问题，有了些想法。病毒和，细菌真菌之类不同之处是病毒会会宿
主完全融为一体，hbv更是把自己整合到宿主dna里，而且已知这种插入造成的基因组突
变是癌症重要成因，所以说hbv病毒的问题其实还是人基因组的问题。现在已经可以很
轻松地防止hbv进入细胞，可以说hbv本身的问题其实解决大半了。
hiv以我所知，其实已经算是攻克，只是成本极高而已。
所以，病毒和肿瘤还是不一样的。首先病毒是外来的有可能完全预防的，肿瘤则完全不
可能。另外，肿瘤如果不改变人基因组，也是已经基本可以治愈了，只是要投入的资源
比较多
分子
【在 O******e 的大作中提到】
: 对于药物筛选我知道得也不多。就是想知道在没有蛋白功能的数据的情况下，那些小分子
: 是如何设计的，如何保证对应基因的小分子是真正起作用的。
: 我的悲观是有根据的。看看HIV和HBV吧。哪天这两个病毒能有效治疗了，再来说治疗基
: 因组
: 复杂无数倍的癌症。
|
b****r
发帖数: 17995 | 157 没有说ngs本身能早期诊断吧
不过确实应该是有可能做到的，ngs不光数据量大，而且敏感。比如如果知道肿瘤里什
么突变危险，可以对人血浆dna测序，只要肿瘤细胞有裂解的，血清里总有的肿瘤dna的
。实际上现在已经在用孕妇血里及极少量胎儿dna做胎儿染色体畸形的诊断了，我看好
这是ngs在临床上第一个产生大规模经济效益的突破口。有些地方这个技术已经上临床了
【在 o******e 的大作中提到】
: 能否具体说说你的第2点，如何利用NGS等技术实现早期诊断？
: thanks
:
: post
|
s******s
发帖数: 13035 | 158 对血液系统很好，对其他肿瘤mgs我看没啥希望。
分泌性蛋白的希望还大点。
床了
【在 b****r 的大作中提到】
: 没有说ngs本身能早期诊断吧
: 不过确实应该是有可能做到的，ngs不光数据量大，而且敏感。比如如果知道肿瘤里什
: 么突变危险，可以对人血浆dna测序，只要肿瘤细胞有裂解的，血清里总有的肿瘤dna的
: 。实际上现在已经在用孕妇血里及极少量胎儿dna做胎儿染色体畸形的诊断了，我看好
: 这是ngs在临床上第一个产生大规模经济效益的突破口。有些地方这个技术已经上临床了
|
l********7
发帖数: 175 | 159 大家最好都读一下这期science的专访.能回答大家大部分问题. 视频的最后几句是把机
会让给年轻人去试，他老人家都玩腻啦，不折腾啦。老同志有点意思。 |
b****r
发帖数: 17995 | 160 胎儿也不是血液系统的啊，实际上胎儿和母体之间有胎盘屏障，相互之间没有直接的血
液循环沟通，但是一样在早期就有大量DNA出来，实体瘤好歹还是在同一个循环里，为
啥没希望？
血液系统的那就更敏感了，可能最早上临床的肿瘤早期诊断如你所说就会在血液系统，
说不定已经有很多lab在尝试了，只是NGS现在成本太高，做正常人体检肯定不行，可以
考虑先做复发患者的早期发现，还可以把很多患者的DNA pool起来，进一步提高阳性率。
哈，这个想法很好，我都有点佩服自己了，说不定我接下来的课题就选这个
【在 s******s 的大作中提到】
: 对血液系统很好，对其他肿瘤mgs我看没啥希望。
: 分泌性蛋白的希望还大点。
:
: 床了
|
|
|
l**********1
发帖数: 5204 | 161 Roche/Genentech stock share down this week?
美国研究报告:抗癌药阿瓦斯汀对乳腺癌患者无益(图)
新闻来源: xx日报 于July 24, 2012 14:31
//www.6park.com/news/messages/84770.html
【在 b****r 的大作中提到】
: 关于将来提高cancer治愈率的一个粗略想法 我是做遗传的，对癌症治疗只有少量涉猎
: 。但是据我所知最近10多年来对肿瘤的治疗进步比较缓慢。现在Next Gen Seq技术成几
: 何速度地发展，但是究竟应该如何将这个技术应用于医学领域，似乎也并不太清晰。我
: 觉得癌症会是一个最靠近的突破口。以我的了解，肿瘤有几大遗传相关的特征：
: 1.目前普遍认为肿瘤实际上是一种体细胞遗传疾病，DNA的改变是肿瘤发病的最关键因
: 素。
: 2.肿瘤相关的突变数量极多。不光如此，同一个体体内的肿瘤还呈现多克隆化，并且新
: 突变不断产生，有些与致病能力相关，但大部分并没有什么关系。
: 3.根据每个肿瘤独特的生物学特性针对性用药，是未来肿瘤治疗发展的一个基本方向。
: gefitinib对于治疗EGFR阳性肺腺癌的迅速推广就是一个绝佳的例子
|
l**********1
发帖数: 5204 | 162 Y性染色体 遗传性的cancer risk
one by one sperm may be different.
so your this posting may be at least ten decade ahead posted Lol
pls refer:
美研究称同一个人的精子间亦存巨大DNA差异
发表于 前天 16:12
//www.stemcell8.cn/thread-58512-1-1.html
It DOES make a difference which wins the race: Scientists scan 100 sperm
from one man - and find huge DNA differences
By ROB WAUGH
PUBLISHED: 16:18 GMT, 19 July 2012
Read more: //www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-2176016/It-DOES-make-
difference-wins-race-Scientists-scan-100-sperm-man--huge-DNA-differences.
html#ixzz21ZS9MFJm
率。
【在 b****r 的大作中提到】
: 胎儿也不是血液系统的啊，实际上胎儿和母体之间有胎盘屏障，相互之间没有直接的血
: 液循环沟通，但是一样在早期就有大量DNA出来，实体瘤好歹还是在同一个循环里，为
: 啥没希望？
: 血液系统的那就更敏感了，可能最早上临床的肿瘤早期诊断如你所说就会在血液系统，
: 说不定已经有很多lab在尝试了，只是NGS现在成本太高，做正常人体检肯定不行，可以
: 考虑先做复发患者的早期发现，还可以把很多患者的DNA pool起来，进一步提高阳性率。
: 哈，这个想法很好，我都有点佩服自己了，说不定我接下来的课题就选这个
|
c********e
发帖数: 598 | 163
However,
no
now
in
1) how many clones did you test from one sample?
2) Are these 400 mutated genes transcribed?
【在 H*****e 的大作中提到】
: Very encouraging!
: I just finished NGS for some colon cancer samples with the similar thought
: in mind. From the result, I see common mutation on APC, which is expected
: because I selected the samples with the "same" genetic background. However,
: there are 100,000 SNP/mutation/deletion/insertion. I was lost and have no
: idea what to do. This is a "old" cancer in terms of research since many
: things are known. By using different tools (mainly on computer), it is now
: narrowed down to 1,000. Among them, over 400 directly lead to alteration in
: amino acid. 400 is not too many, but >50% are associated to the proteins
: which have no or little information. Now I am still lost. Regardless the
|
b****r
发帖数: 17995 | 164 您是学生物的吗？这文章除了第n次验证了基本遗传定理，我没有看到任何近30年内人
类还不知道的知识
【在 l**********1 的大作中提到】
: Y性染色体 遗传性的cancer risk
: one by one sperm may be different.
: so your this posting may be at least ten decade ahead posted Lol
: pls refer:
: 美研究称同一个人的精子间亦存巨大DNA差异
: 发表于 前天 16:12
: //www.stemcell8.cn/thread-58512-1-1.html
: It DOES make a difference which wins the race: Scientists scan 100 sperm
: from one man - and find huge DNA differences
: By ROB WAUGH
|
f**u
发帖数: 346 | 165 这玩意儿假阴性率恐怕不是一般的高。
率。
【在 b****r 的大作中提到】
: 胎儿也不是血液系统的啊，实际上胎儿和母体之间有胎盘屏障，相互之间没有直接的血
: 液循环沟通，但是一样在早期就有大量DNA出来，实体瘤好歹还是在同一个循环里，为
: 啥没希望？
: 血液系统的那就更敏感了，可能最早上临床的肿瘤早期诊断如你所说就会在血液系统，
: 说不定已经有很多lab在尝试了，只是NGS现在成本太高，做正常人体检肯定不行，可以
: 考虑先做复发患者的早期发现，还可以把很多患者的DNA pool起来，进一步提高阳性率。
: 哈，这个想法很好，我都有点佩服自己了，说不定我接下来的课题就选这个
|
b****r
发帖数: 17995 | 166 科学的事情不要随便想当然哦
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3019239/
With the 2-plex protocol, trisomy 21 fetuses were detected at 100%
sensitivity and 97.9% specificity, which resulted in a positive predictive
value of 96.6% and negative predictive value of 100%. The 8-plex protocol
detected 79.1% of the trisomy 21 fetuses and 98.9% specificity, giving a
positive predictive value of 91.9% and negative predictive value of 96.9%.
【在 f**u 的大作中提到】
: 这玩意儿假阴性率恐怕不是一般的高。
:
: 率。
|
f**u
发帖数: 346 | 167 这能一样吗？你这个类比问题太大了。你要测胎儿的话随便那个细胞跑出来就可以了。
但是癌细胞只有那么多，而且在哪儿都有可能，埋得深的当然不容易跑到血液里了。
【在 b****r 的大作中提到】
: 科学的事情不要随便想当然哦
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3019239/
: With the 2-plex protocol, trisomy 21 fetuses were detected at 100%
: sensitivity and 97.9% specificity, which resulted in a positive predictive
: value of 96.6% and negative predictive value of 100%. The 8-plex protocol
: detected 79.1% of the trisomy 21 fetuses and 98.9% specificity, giving a
: positive predictive value of 91.9% and negative predictive value of 96.9%.
|
b****r
发帖数: 17995 | 168 有意思了，变成我的问题太大了？
肿瘤细胞埋得太深是什么意思，能否用科学一点的描述？“深”到和胎儿一样也有屏障
完全包裹的话，最多也就是和胎儿一样难测吧？而且你也看得不够仔细，我可没说过是
测胎儿细胞，而是溶解在血浆里的DNA
【在 f**u 的大作中提到】
: 这能一样吗？你这个类比问题太大了。你要测胎儿的话随便那个细胞跑出来就可以了。
: 但是癌细胞只有那么多，而且在哪儿都有可能，埋得深的当然不容易跑到血液里了。
|
c********e
发帖数: 598 | 169
Even if you can detect thousands mutations from "溶解在血浆里的DNA",how to
distinguish cancer or somatic mutation due to aging?
【在 b****r 的大作中提到】
: 有意思了，变成我的问题太大了？
: 肿瘤细胞埋得太深是什么意思，能否用科学一点的描述？“深”到和胎儿一样也有屏障
: 完全包裹的话，最多也就是和胎儿一样难测吧？而且你也看得不够仔细，我可没说过是
: 测胎儿细胞，而是溶解在血浆里的DNA
|
b****r
发帖数: 17995 | 170 我说过不是癌症专业，但是肿瘤还是有很多特殊DNA序列吧，比如费城染色体BCR-ABL，
就是不能确诊也可以帮助筛查。
如果是查复发，就更可以根据以前的肿瘤特征进行判断了。而且NGS的另一个特点是定
量相当准（比起目前的大部分技术）
【在 c********e 的大作中提到】
:
: Even if you can detect thousands mutations from "溶解在血浆里的DNA",how to
: distinguish cancer or somatic mutation due to aging?
|
|
|
d*******g
发帖数: 8992 | 171 UP
post
【在 j*p 的大作中提到】
: 1. 许多癌症的存活率之所以很低，很大一个原因，是相当一部分患者在确诊患癌症的
: 时候，已经是很晚期。相反，如果发现的早，那么按照现在的医学水平，还是有很多办
: 法可以治愈或者控制许多癌症，并以此延长患者的生命。
: 2. NGS以及其他技术（例如cell sorting, signal-cell seq/image）的发展，当然也
: 包括像TCGA等大型项目的实施，将在不久的将来对癌症的早期诊断获得突破，尽管目前
: 还存有许多实验上和分析上的技术问题。
: 3. 然而这些技术的发展对了解癌症机理的贡献，并以此提出新的治疗方案，或者发明
: 新的药物，短期内不会有太大的突破。不仅仅因为癌症，作为一个笼统的概念，是数百
: 个不同的疾病的总和，不同的癌症发病机理有可能会非常不同。这里牵涉到的问题非常
: 多，例如此前有同学说的，signaling pathway，gene and protein expression, post
|
l**********1
发帖数: 5204 | 172 LZ 的 ENCODE GWAS NGS 3.0 要是突破了的话
也是治疗早期 中期的癌症
晚期的 还是 Palliative 疗法哦
web link:
http://www.rcpe.ac.uk/journal/abstracts/palliative_medicine/buc
from
http://www.rcpe.ac.uk/
除非出一个癌症学界的 哥本哈根的 波尔学派 就是1920s to 1950s 几乎垄断炸药物
理奖的的那批人 不过这次是炸药生物医学奖 2020s to 2050s 由那个学派垄断至少1/
3 以上 ---just one cent |
b****r
发帖数: 17995 | 173 这个我基本同意
到了晚期，相当一部分癌症细胞都嗯已经极多突变，极多不同细胞株混在一起，可以说
已经不可能通过数种药物覆盖了。总不可能同时给病人几十上百种药物
1/
【在 l**********1 的大作中提到】
: LZ 的 ENCODE GWAS NGS 3.0 要是突破了的话
: 也是治疗早期 中期的癌症
: 晚期的 还是 Palliative 疗法哦
: web link:
: http://www.rcpe.ac.uk/journal/abstracts/palliative_medicine/buc
: from
: http://www.rcpe.ac.uk/
: 除非出一个癌症学界的 哥本哈根的 波尔学派 就是1920s to 1950s 几乎垄断炸药物
: 理奖的的那批人 不过这次是炸药生物医学奖 2020s to 2050s 由那个学派垄断至少1/
: 3 以上 ---just one cent
|
t*d
发帖数: 1290 | 174 Are you from Affy? :-)
I had similar thoughts as yours. But now I am being convinced that NGS is
out-performing microarray from any angle.
Affy's isoform array has been in market for > 6 years. But only a few
reports found some thing using that platform.
I also heard some negative views on NGS for isoforms. I guess maybe the
issue is the isoforms of RNA are too complicate to be understood under
current theory frame.
Regarding accuracy and sensitivity, with the increasing of depth of
sequencing, NGS had out-performed microarray at same price level. Moreover,
the accuracy and sensitivity have not been improved for a while. For NGS, as
prices moving down so fast, the depth of sequencing will increase fast. So
we are still expecting better and better accuracy and sensitivity from NGS.
My 2 cents.
seq
【在 l***y 的大作中提到】
: 这俩各有侧重，很难互相取代吧。尤其是 NGS 的数据在 accuracy 上还远不能和
: microarray 竞争。不说别的，shotgun of RNA 从原理上就使得其测试结果有很大的
: bias，使得测 isoform 时不如 isoform array 精确。而 sequencing depth 又直接决
: 定了 alignment 的可靠性。对于低表达的 RNA，远不如 microarray 更靠谱。
: NGS 的作用是 explore for novel transcripts。定量还得 microarray，又便宜又准
: 。所以我觉得 NGS 的大量使用反而会进一步促进 microassay 的 probe design。
: 学术界喜新厌旧是常态。但是要想得到靠谱的结果来指导实验和 hypothesis，
: microarray 还是 golden standard。
: 其实呢，两种数据都做过后，就知道其中的异同了。当然了，很多人不自己做 RNA-seq
: 和 microarray 的 raw data processing，想当然地拿别人的 pipeline 来处理一下
|
