u*********1
发帖数: 2518 | 1 我做ALS-FTD相关的，所以先从C9orf72说起；C9orf72里的repeat expansion都发现两
年了，但好像到现在我们不仅搞不清楚repeat expansion到底是如何作用的（除了那个
可能的non ATG translation），也搞不清楚C9orf72到底是什么功能。。。所以还是在
用C9orf72这么ugly的名字。不知道有没有什么搞C9的内行人士来说说。。
还有一个长期困扰我的八卦问题。2011年neuron上最早报道C9orf72 expansion的两篇
文章。。。我觉得这么重大重大的发现足以发science nature，为何会只发在neuron上
？难道是两个组当时在竞争？或者有什么别的内幕？
再推广到整个的neurology；很多很多neurological disorder都是repeat expansion导
致的；repeat expansion听起来很fancy，平白无故的增多了1000个repeat，别说
coding region或者promoter了，哪怕在intron区域我们也会很“自信”的认为比如会
影响splicing等等。。。但好像相关的下游研究并不那么顺利。。。所以笼统来说，我
们现在很清楚repeat expansion的作用机制吗？比如splicing?。。。对于搞清楚机制
的，我们该怎么对付这些repeat呢？也就是能给治疗临床起什么作用呢？。。还有，一
个基本问题，为什么偏偏在neurological disorder里会有这么repeat的问题？
expansion也都是germline的，不是神经组织特有的。。。
总之希望大家可以来讨论讨论相互学习，谢谢。 |
K**4
发帖数: 1015 | 2 C9orf72 不已经被确定是DENN GEF了吗
要看文献阿
【在 u*********1 的大作中提到】
: 我做ALS-FTD相关的，所以先从C9orf72说起；C9orf72里的repeat expansion都发现两
: 年了，但好像到现在我们不仅搞不清楚repeat expansion到底是如何作用的（除了那个
: 可能的non ATG translation），也搞不清楚C9orf72到底是什么功能。。。所以还是在
: 用C9orf72这么ugly的名字。不知道有没有什么搞C9的内行人士来说说。。
: 还有一个长期困扰我的八卦问题。2011年neuron上最早报道C9orf72 expansion的两篇
: 文章。。。我觉得这么重大重大的发现足以发science nature，为何会只发在neuron上
: ？难道是两个组当时在竞争？或者有什么别的内幕？
: 再推广到整个的neurology；很多很多neurological disorder都是repeat expansion导
: 致的；repeat expansion听起来很fancy，平白无故的增多了1000个repeat，别说
: coding region或者promoter了，哪怕在intron区域我们也会很“自信”的认为比如会
|
A**r
发帖数: 43 | 3 repeat expansion的机制可能是多方面的吧？
不仅仅会影响transcription，splicing，也可能影响translation。
总之大概是影响expression level？
比如导致Fragile X Syndrome的FMR1基因，在5’UTR有CGG repeat expansion，结果是
FMRP mRNA增加，但FMRP protein减少。
临床治疗的话可能要根据这个蛋白的具体功能吧？恢复C9orf72的正常表达，或者直接
target下游pathway？
比如在Fragile X syndrome里面，FMRP表达降低。由于FMRP本身抑制mGluR5-dependent
protein synthesis，去抑制导致mGluR5-dependent protein synthesis过高。于是在
FMRP的小鼠模型里面，用mGluR5 antagonist就可以reverse小鼠的behavior phenotype。
【在 u*********1 的大作中提到】
: 我做ALS-FTD相关的，所以先从C9orf72说起；C9orf72里的repeat expansion都发现两
: 年了，但好像到现在我们不仅搞不清楚repeat expansion到底是如何作用的（除了那个
: 可能的non ATG translation），也搞不清楚C9orf72到底是什么功能。。。所以还是在
: 用C9orf72这么ugly的名字。不知道有没有什么搞C9的内行人士来说说。。
: 还有一个长期困扰我的八卦问题。2011年neuron上最早报道C9orf72 expansion的两篇
: 文章。。。我觉得这么重大重大的发现足以发science nature，为何会只发在neuron上
: ？难道是两个组当时在竞争？或者有什么别的内幕？
: 再推广到整个的neurology；很多很多neurological disorder都是repeat expansion导
: 致的；repeat expansion听起来很fancy，平白无故的增多了1000个repeat，别说
: coding region或者promoter了，哪怕在intron区域我们也会很“自信”的认为比如会
|
A**r
发帖数: 43 | 4 除了repeat expansion之外，CNV也高频率的出现在ASD之类的neurological disorder
里面，不知道为什么。这些可能都是neurological disorder的特殊之处。
会不会是由于，神经系统之外的基因出现了repeat expansion，可能没啥显著
phenotype，或者直接致死？神经系统面对基因表达的变化，可能会出现不致死但是很
明显的phenotype。
repeat expansion对于人类大脑的进化，会不会有什么特殊意义？或者C9orf72是不是
本身进化就比较快？
【在 u*********1 的大作中提到】
: 我做ALS-FTD相关的，所以先从C9orf72说起；C9orf72里的repeat expansion都发现两
: 年了，但好像到现在我们不仅搞不清楚repeat expansion到底是如何作用的（除了那个
: 可能的non ATG translation），也搞不清楚C9orf72到底是什么功能。。。所以还是在
: 用C9orf72这么ugly的名字。不知道有没有什么搞C9的内行人士来说说。。
: 还有一个长期困扰我的八卦问题。2011年neuron上最早报道C9orf72 expansion的两篇
: 文章。。。我觉得这么重大重大的发现足以发science nature，为何会只发在neuron上
: ？难道是两个组当时在竞争？或者有什么别的内幕？
: 再推广到整个的neurology；很多很多neurological disorder都是repeat expansion导
: 致的；repeat expansion听起来很fancy，平白无故的增多了1000个repeat，别说
: coding region或者promoter了，哪怕在intron区域我们也会很“自信”的认为比如会
|
A******y
发帖数: 2041 | 5 Google Friedreich's ataxia. The repeat expansion is in the first intron.
The transcription factor falls off. If you have 50% of mRNA, you are fine (
carriers). However, if you have two expansions, you are screwed. If we
cannot cure this, we can cure any genetic disease considering the gene is
normal. Huntington's disease is also a repeat expansion, but even the mRNA
with expansion is toxic.
在 university1 (guang) 的大作中提到: 】 |
h*******o
发帖数: 4884 | 6 Repeat Expansion在neurodegenerative disease里面永远都是bouqitue disease
最大的2个AD／PD都不是这个导致的， 跟vascular dementia也是没啥关系
所以说要推广到整个neurology 有点牵强 |
u*********1
发帖数: 2518 | 7 那个只是bioinformatics的比对结果吧，没web work的证明
【在 K**4 的大作中提到】
: C9orf72 不已经被确定是DENN GEF了吗
: 要看文献阿
|
l**********1
发帖数: 5204 | 8 wet work
【在 u*********1 的大作中提到】
: 那个只是bioinformatics的比对结果吧，没web work的证明
|
u*********1
发帖数: 2518 | 9 大仙，any link？
【在 l**********1 的大作中提到】
: wet work
|
K**4
发帖数: 1015 | 10 so what? it has been proved by computation.
wet-lab verification is just a matter of time. Knowledge has been set.
【在 u*********1 的大作中提到】
: 那个只是bioinformatics的比对结果吧，没web work的证明
|
|
|
C**Q
发帖数: 162 | 11 我最近发现的一个东西，倒是可能 challenge 这些 neurological disorder的致病机
理。但是本人没有条件深入研究，当前的数据非常preliminary，不足以支持model。
我都想放弃了，虽然很可惜。
dependent
phenotype。
【在 A**r 的大作中提到】
: repeat expansion的机制可能是多方面的吧？
: 不仅仅会影响transcription，splicing，也可能影响translation。
: 总之大概是影响expression level？
: 比如导致Fragile X Syndrome的FMR1基因，在5’UTR有CGG repeat expansion，结果是
: FMRP mRNA增加，但FMRP protein减少。
: 临床治疗的话可能要根据这个蛋白的具体功能吧？恢复C9orf72的正常表达，或者直接
: target下游pathway？
: 比如在Fragile X syndrome里面，FMRP表达降低。由于FMRP本身抑制mGluR5-dependent
: protein synthesis，去抑制导致mGluR5-dependent protein synthesis过高。于是在
: FMRP的小鼠模型里面，用mGluR5 antagonist就可以reverse小鼠的behavior phenotype。
|
A**r
发帖数: 43 | 12 LZ应该是有资源和条件的。
【在 C**Q 的大作中提到】
: 我最近发现的一个东西，倒是可能 challenge 这些 neurological disorder的致病机
: 理。但是本人没有条件深入研究，当前的数据非常preliminary，不足以支持model。
: 我都想放弃了，虽然很可惜。
:
: dependent
: phenotype。
|
u*********1
发帖数: 2518 | 13 For lots of time, computation prediction is nothing but a joke
【在 K**4 的大作中提到】
: so what? it has been proved by computation.
: wet-lab verification is just a matter of time. Knowledge has been set.
|
A******y
发帖数: 2041 | 14 So True! Just like one of my colleagues tries to get a grant with only
computation prediction, talk about getting trashed by the grant reviewers.
【在 u*********1 的大作中提到】
: For lots of time, computation prediction is nothing but a joke
|
b****r
发帖数: 17995 | 15 各种三核苷酸重复的治病机理可以说完全不同
除了上面说的影响翻译，影响mRNA表达，还有一大类是造成蛋白在神经系统聚集，一般
统称为polyQ disease
神经系统本身就是最为复杂和精密的问题，你可能只是因为专注几个蛋白，所以觉得好
像三核苷酸重复和神经系统有什么独特的联系。其实打个比方，可能有好几千个基因出
问题都会引起ataxia，只是因为控制惊喜运动需要的基因特别多而已，这几千个基因出
问题的方式可以有几千种 |
