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Military版 - 颜宁等在《细胞》发文报道ABCA1的三维结构
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f***y
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1
一个颜宁能顶十个千人
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/6/378809.shtm
2017年6月8日,清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心颜宁研究组在《细胞》
(Cell)杂志在线发表了题为《人源脂类外向转运蛋白ABCA1的结构》(Structure of
the Human Lipid Exporter ABCA1)的研究论文,首次报道了胆固醇逆向运输过程中的
关键蛋白ABCA1近原子分辨率的冷冻电镜结构,为理解其作用机制及相关疾病致病机理
奠定了重要基础。
胆固醇广泛地存在于高等动物的各类组织细胞当中,它不仅是细胞膜、血浆脂蛋白的重
要组成部分,也是包括胆酸、维生素D、类固醇激素在内的许多特殊生物活性分子的前
体化合物。但是,人体内过量的胆固醇积累会促进血管动脉粥样硬化的发生和发展,并
有可能导致严重的心脑血管疾病(如冠心病及中风等)。正因为胆固醇对于人体健康具
有两面性,所以细胞内的胆固醇平衡(cholesterol homeostasis)对于维持人体的健康
是必须的。细胞内的胆固醇平衡涉及一系列受严格调控的过程(图1),例如低密度脂蛋
白受体介导的胆固醇摄取、以乙酰辅酶A为原料的胆固醇合成、SREBP/SCAP/Insig信号
通路介导的胆固醇代谢转录调控、NPC1/NPC2介导的胆固醇胞内转运、ABCA1/ABCG1介导
的胆固醇逆向运输(reverse cholesterol transport)等。
颜宁教授研究组一直以来都在针对胆固醇代谢调控通路进行系统的结构生物学与生物化
学研究,在近年开始取得进展。她们相继解析了胆固醇感应蛋白Insig在分枝杆菌中同
源蛋白的晶体结构(Ren et al., Science, 2015);裂殖酵母SREBP、SCAP各自C端可溶
结构域的晶体结构以及可溶结构域复合体的冷冻电镜结构(Gong et al., Cell
Research, 2015; Gong et al., Cell Research, 2016);人源胆固醇胞内转运蛋白
NPC1的冷冻电镜结构(Gong et al., Cell, 2016)。
胆固醇逆向运输是指将肝外组织细胞内的胆固醇通过血液循环转运回到肝脏,在肝脏中
进行代谢转化再排出体外的过程。胆固醇逆向运输可以通过将过量的胆固醇从动脉血管
壁细胞排出体外来阻止泡沫细胞的形成,从而抑制动脉粥样硬化的发生和发展。胆固醇
逆向运输过程的第一步是ABCA1将包括磷脂和胆固醇在内的脂类向细胞外运输,然后与
细胞外的脂类受体载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I, apoA-I)结合从而形成初生高密
度脂蛋白(nascent HDL)。高密度脂蛋白HDL被认为是对人体有益的,脂类的外排和与
apoA-I的结合是HDL形成的限速步。之前的研究还发现,人体中的ABCA1突变会导致HDL
缺乏症,包括丹吉尔病(Tangier disease)和家族性HDL缺乏症(familial HDL
deficiency)。虽然ABCA1作为胆固醇逆向运输过程中的关键蛋白,同时在动脉粥样硬化
等疾病的发生和发展过程中具有关键性的作用,但是目前对于ABCA1的结构及其介导的
脂类外向转运和初生HDL形成的机制大部分都是未知的。
在最新的《细胞》论文中,来自清华大学的科研人员首次解析了人源ABCA1全长蛋白的
近原子分辨率冷冻电镜结构,其中整体结构为4.1埃,关键的胞外区结构域为3.9埃。
ABCA1属于ABC (ATP-binding cassette)超家族,这是第一个ABCA亚家族的高分辨率结
构,结构显示它具有非常特别的胞外区结构域。虽然ABCA1的核酸结合结构域(
nucleotide-binding domain, NBD)处于未结合核酸的状态,但是它的跨膜区却意外的
处于“向外开放”(“outward-facing”)的状态,而以前报道的所有ABC外向转运蛋白
在未结合核酸时都处于向内开放(inward-facing)的状态。ABCA1的胞外区形成了一个非
常独特的结构,其中包含了一个长的疏水孔道(elongated hydrophobic tunnel),为进
一步的功能研究提供了非常关键的线索。ABCA1的高分辨率结构,也为理解之前大量疾
病突变的致病机制提供了重要基础。最后基于结构分析,她们针对ABCA1介导的磷脂外
向转运提出了一个侧向进入(lateral access)的转运模型,这个模型不同于以往绝大部
分主动转运蛋白和次级转运蛋白所采取的交替转运(alternating access)模型。在交替
转运模型中,转运蛋白的跨膜区在转运过程中需要交替的呈现向内开放和向外开放的形
式,从而实现将底物从膜的一侧向另一侧转运;然而在ABCA1的侧向进入模型中,跨膜
区即使在“向外开放”的情况下,底物依然可以从细胞膜的内叶(inner leaflet)侧向
进入跨膜区的底物结合口袋,因此ABCA1在转运过程中可能不存在一个“向内开放”的
状态(图2)。总的来说,ABCA1结构的解析不仅为理解其作用机制及相关疾病致病机理奠
定了重要基础,同时也丰富了我们对跨膜转运蛋白工作机理的理解。
图2. 人源ABCA1蛋白的结构模型及其介导磷脂外向转运和初生HDL形成的示意图
CLS项目13级博士生钱洪武和结构生物学高精尖创新中心卓越学者龚欣博士(医学院博士
后)为本文的共同第一作者,颜宁教授和龚欣博士为本文的共同通讯作者。CLS项目16级
博士生赵馨和医学院15级博士生曹平平也参与了该项课题研究。本研究获得了清华大学
冷冻电镜平台雷建林博士、李小梅和李晓敏的大力支持。国家蛋白质科学中心(北京)
清华大学冷冻电镜平台和清华大学高性能计算平台分别为本研究的数据收集和数据处理
提供了支持。科技部、基金委、生命科学联合中心-清华大学、生物膜与膜生物工程国
家重点实验室、北京市结构生物学高精尖创新中心为本研究提供了经费支持。
w******y
发帖数: 8040
2
颜美女太棒了!
什么时候到美国, 免费宝马接机

HDL

【在 f***y 的大作中提到】
: 一个颜宁能顶十个千人
: http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/6/378809.shtm
: 2017年6月8日,清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心颜宁研究组在《细胞》
: (Cell)杂志在线发表了题为《人源脂类外向转运蛋白ABCA1的结构》(Structure of
: the Human Lipid Exporter ABCA1)的研究论文,首次报道了胆固醇逆向运输过程中的
: 关键蛋白ABCA1近原子分辨率的冷冻电镜结构,为理解其作用机制及相关疾病致病机理
: 奠定了重要基础。
: 胆固醇广泛地存在于高等动物的各类组织细胞当中,它不仅是细胞膜、血浆脂蛋白的重
: 要组成部分,也是包括胆酸、维生素D、类固醇激素在内的许多特殊生物活性分子的前
: 体化合物。但是,人体内过量的胆固醇积累会促进血管动脉粥样硬化的发生和发展,并

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