U******m
发帖数: 423 | 1 很多分子水平活性很好的化合物，细胞水平不好。而细胞水平好的化合物，如果是单一
作用靶点的话，绝大多数应该分子水平也很好。
所以为了提高细胞活性，最常用的方法就是增加亲脂性，这样分子水平好的化合物在细
胞水平提高活性的可能性很大。
但是，出于药物需具有一定程度的水溶性以便口服，往往药物不能太亲脂，即使得到了
细胞水平很好的化合物，由于生物利用度的问题，也会毙掉。
所以活性不是最重要的，保持一定亲水性而且细胞水平活性又好的化合物，才是所需要
的。
大家一般怎么把握这个度啊？ |
f********o
发帖数: 51 | 2
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～这个有什么理论依据吗？怎
么感觉都是在分子上加亲水的测链呢？
【在 U******m 的大作中提到】
: 很多分子水平活性很好的化合物，细胞水平不好。而细胞水平好的化合物，如果是单一
: 作用靶点的话，绝大多数应该分子水平也很好。
: 所以为了提高细胞活性，最常用的方法就是增加亲脂性，这样分子水平好的化合物在细
: 胞水平提高活性的可能性很大。
: 但是，出于药物需具有一定程度的水溶性以便口服，往往药物不能太亲脂，即使得到了
: 细胞水平很好的化合物，由于生物利用度的问题，也会毙掉。
: 所以活性不是最重要的，保持一定亲水性而且细胞水平活性又好的化合物，才是所需要
: 的。
: 大家一般怎么把握这个度啊？
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U******m
发帖数: 423 | 3 结构的优化，往往分两个phase.
第一阶段，拿到高活性的化合物，否则不会有人理睬的，在这个过程中，往往增加亲脂性
第二阶段，开始考虑综合性质的评价的问题，这时开始考虑亲水性，开始在分子上加亲
水侧链。你说得是这个阶段。
严格讲，最好是围绕先导物优化的过程中，同时提高活性、水溶性，这二者往往有矛盾
。因此，临床前药物发现阶段，最常见的问题，就是发现了一个高活性化合物，然后很
振奋，后来优化，想改善bioavailablitiy，结果最终却无法找到一个 balanced分子，
只好放弃！ |
R*j
发帖数: 248 | 4 我的问题和flatfishxo (无眠之夜)相似。增加亲脂性和提高活性有必然联系吗？drug
discovery 早期的活性筛选基本都是enzyme,receptor水平上，还到不了用细胞来筛选。
脂性
【在 U******m 的大作中提到】
: 结构的优化，往往分两个phase.
: 第一阶段，拿到高活性的化合物，否则不会有人理睬的，在这个过程中，往往增加亲脂性
: 第二阶段，开始考虑综合性质的评价的问题，这时开始考虑亲水性，开始在分子上加亲
: 水侧链。你说得是这个阶段。
: 严格讲，最好是围绕先导物优化的过程中，同时提高活性、水溶性，这二者往往有矛盾
: 。因此，临床前药物发现阶段，最常见的问题，就是发现了一个高活性化合物，然后很
: 振奋，后来优化，想改善bioavailablitiy，结果最终却无法找到一个 balanced分子，
: 只好放弃！
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U******m
发帖数: 423 | 5 增加亲脂性会提高活性，有一个前提：先导物分子水平不错，但细胞水平不好。这时，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
我们所做的项目，从来都是enzyme, receptor和cell line同时做。因为，只有分子水
平上活性好的化合物，细胞水平上不好的化合物是没有什么意义的。从几种水平活性的
比较，也可以为进一步的结构改造提供信息。 |
k**a
发帖数: 284 | 6 我更喜欢先用相应的细胞来筛选药物，然后在测个分子水平的活性，最后补个mole
cular modeling
，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
【在 U******m 的大作中提到】
: 增加亲脂性会提高活性，有一个前提：先导物分子水平不错，但细胞水平不好。这时，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
: 我们所做的项目，从来都是enzyme, receptor和cell line同时做。因为，只有分子水
: 平上活性好的化合物，细胞水平上不好的化合物是没有什么意义的。从几种水平活性的
: 比较，也可以为进一步的结构改造提供信息。
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U******m
发帖数: 423 | 7 如果细胞水平上好，分子水平不好，那很可能还有additional target. :) |
R*j
发帖数: 248 | 8 看你以前的帖子，你做的是抗癌药，所以可以用细胞来筛选。有很多其他therapeutic
target方面的药，是找不到有效的细胞模型来筛选的。
分子水平不错，细胞水平不好，有很多很多原因解释，分子不能跨膜进入细胞只是其中
的一个可能原因。
还有，亲脂性太高，会不会got stuck in membrane?
，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
【在 U******m 的大作中提到】
: 增加亲脂性会提高活性，有一个前提：先导物分子水平不错，但细胞水平不好。这时，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
: 我们所做的项目，从来都是enzyme, receptor和cell line同时做。因为，只有分子水
: 平上活性好的化合物，细胞水平上不好的化合物是没有什么意义的。从几种水平活性的
: 比较，也可以为进一步的结构改造提供信息。
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U******m
发帖数: 423 | 9
therapeutic
原因很多？愿闻其详，多谢指教！
提高亲脂性，是相对原结构而言，总有一个适宜范围。过高肯定也不行。
现在有paper比较从lead到drug的性质的变化，比如MW大致从300到500，logP也有增加。
这里有一篇文献，供你参考.
http://www.springerlink.com/content/t6h7p4g8081403r5/fulltext.pdf
【在 R*j 的大作中提到】
: 看你以前的帖子，你做的是抗癌药，所以可以用细胞来筛选。有很多其他therapeutic
: target方面的药，是找不到有效的细胞模型来筛选的。
: 分子水平不错，细胞水平不好，有很多很多原因解释，分子不能跨膜进入细胞只是其中
: 的一个可能原因。
: 还有，亲脂性太高，会不会got stuck in membrane?
:
: ，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
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R*j
发帖数: 248 | 10 随便举个原因。 据估计：number of human protein-coding genes 是20000-25000，
就算只有1/10表达在你做实验用的特定的细胞，那细胞里也是有200-250个不同蛋白，
而你的target只是1/200-1/250。那说不定在分子水平活性很高的那个进了细胞就被其
他蛋白莫名其妙的trap住了。
药物筛选，结果符合自己的假设，成功了，好解释； 结果不符合自己假设，失败了，
那有一万条理由，有时候是还找不到原因的。
看了一下这片文献的摘要，不就是重复了一下那个谁的rule of five吗？
加。
【在 U******m 的大作中提到】
:
: therapeutic
: 原因很多？愿闻其详，多谢指教！
: 提高亲脂性，是相对原结构而言，总有一个适宜范围。过高肯定也不行。
: 现在有paper比较从lead到drug的性质的变化，比如MW大致从300到500，logP也有增加。
: 这里有一篇文献，供你参考.
: http://www.springerlink.com/content/t6h7p4g8081403r5/fulltext.pdf
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U******m
发帖数: 423 | 11 哈哈，楼上你真是...得可爱
大笑三声。。。。。。 |
b**u
发帖数: 2761 | 12 Yup, agree. If the compound is too lipophilic, it will somehow remain in the
membrane. I think I've seen
a graph of Permeability vs LogP. There is a range of optimum LogP.
therapeutic
【在 R*j 的大作中提到】
: 看你以前的帖子，你做的是抗癌药，所以可以用细胞来筛选。有很多其他therapeutic
: target方面的药，是找不到有效的细胞模型来筛选的。
: 分子水平不错，细胞水平不好，有很多很多原因解释，分子不能跨膜进入细胞只是其中
: 的一个可能原因。
: 还有，亲脂性太高，会不会got stuck in membrane?
:
: ，提高亲脂性，会更有利分子的跨膜，从而可以充分发挥其分子水平上显示的潜力。
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U******m
发帖数: 423 | 13 当然是有一个最优的logp了，经常是一个二次曲线的关系。
Raj经常喜欢搞极端，我说的是相对于先导结构，增加logP,他就非要理解成增加到很大
，搞得got stuck in membrane.
哼哼... |
R*j
发帖数: 248 | 14 你在原文中说“为了提高细胞活性，最常用的方法就是增加亲脂性，这样分子水平好的
化合物在细胞水平提高活性的可能性很大”，这是在你自己假设的前提成立的情况下。
这个前提是“化合物不能有效通过细胞膜导致细胞水平活性差”。 而这个前提很多
时候是不成立的！我碰到大多数chemists在遇到这种现象时候会做出和你一样的推理，
因为这是最容易让人理解的一个原因。 可是细胞里是一个很拥挤的环境，我上面大概
估计了一下其中的拥挤度（有个typo在前文里），所以即使你显著的提高亲脂性让大量
药物进去了，那它一定就能找到它的靶点吗？未必吧？前面还有千山万水呢。
如果你非要问我一个原因为什末化合物分子水平活性好， 细胞水平活性差？ 我只能说
：I do not know.Tons of reasons accounting for that.
【在 U******m 的大作中提到】
: 当然是有一个最优的logp了，经常是一个二次曲线的关系。
: Raj经常喜欢搞极端，我说的是相对于先导结构，增加logP,他就非要理解成增加到很大
: ，搞得got stuck in membrane.
: 哼哼...
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U******m
发帖数: 423 | 15 tons of reasons？
这倒是让我想起这么一句话：有活性的都是一致，没活性的各有各的原因。不管怎么样
，你给出几个常见的原因吧，最好配合例子，当然如果你没有例子，只是自己的idea
或hypothesis，也明确说出来，让大家讨论，好嘛？mitbbs是各路英雄豪杰汇聚的地方
，总会有人知道的，对吧？
你说得对“是细胞里是一个很拥挤的环境。。。所以即使你显著的提高亲脂性让大量药
物进去了，那它一定就能找到它的靶点吗？未必吧？前面还有千山万水呢。”
可是我所说的，是先导物分子水平有活性，细胞水平已经有活性但不好的情况下，而不
是先导物分子水平有活性、细胞肯定无活性的情况啊。也就是说，已经存在一个前提，
该分子是可以到达它的作用靶蛋白部位的。在这种情况下，通过提高跨膜转运，来提高
活性，应该是可以预期的啊，至少作用靶的药物浓度提高了啊。 |
R*j
发帖数: 248 | 16 我不知道为什么分子水平好，细胞水平差, 大多数时候我找不到原因。Most often, it
is just a magic to me.
【在 U******m 的大作中提到】
: tons of reasons？
: 这倒是让我想起这么一句话：有活性的都是一致，没活性的各有各的原因。不管怎么样
: ，你给出几个常见的原因吧，最好配合例子，当然如果你没有例子，只是自己的idea
: 或hypothesis，也明确说出来，让大家讨论，好嘛？mitbbs是各路英雄豪杰汇聚的地方
: ，总会有人知道的，对吧？
: 你说得对“是细胞里是一个很拥挤的环境。。。所以即使你显著的提高亲脂性让大量药
: 物进去了，那它一定就能找到它的靶点吗？未必吧？前面还有千山万水呢。”
: 可是我所说的，是先导物分子水平有活性，细胞水平已经有活性但不好的情况下，而不
: 是先导物分子水平有活性、细胞肯定无活性的情况啊。也就是说，已经存在一个前提，
: 该分子是可以到达它的作用靶蛋白部位的。在这种情况下，通过提高跨膜转运，来提高
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U******m
发帖数: 423 | 17 我不知道为什么分子水平好，细胞水平差, 大多数时候我找不到原因。
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~`
那少数时候找到的都是什么原因啊，请教ing......
多谢！
ps:我知道药物发挥活性存在很多影响因素，但确实对此的认识相当有限，还只是停留
在比较初步的亲脂性与跨膜吸收的问题上。肯定有很多其它的因素吧。 |
R*j
发帖数: 248 | 18 某次发现对target酶抑制较高（所谓的分子水平活性高）的那个compound在细胞培养液
里的半衰期最短。As I said, hundreds or thousands of possibilities accounting
for this disparity. I just can not find out where they are, and do not know
which one is the major player. I wish I could give you an insightful
generic guidance.
【在 U******m 的大作中提到】
: 我不知道为什么分子水平好，细胞水平差, 大多数时候我找不到原因。
: ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~`
: 那少数时候找到的都是什么原因啊，请教ing......
: 多谢！
: ps:我知道药物发挥活性存在很多影响因素，但确实对此的认识相当有限，还只是停留
: 在比较初步的亲脂性与跨膜吸收的问题上。肯定有很多其它的因素吧。
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U******m
发帖数: 423 | 19 多谢Raj兄！
嗯，代谢问题？也可能如Raj兄前面所言真被其它细胞内蛋白trap住了。一些化合物被
非特异性的蛋白靶trap也很容易理解，比如一些含有可以与金属离子螯合的结构的化合
物，比如MMP的抑制剂，本来作用就缺乏特异性，体内又含有MMP1-9 (or 13)那么多种
，同源蛋白以及含有金属离子的蛋白又有很多，这时被undesirable trapping的可能性
真是很大......
再次感谢！ |
p***y
发帖数: 239 | 20 化合物分子水平活性好，但对靶细胞活性不好的原因很多吧，比如pgp或microRNA引起
的癌细胞药物耐受，pgp把活性化合物泵出癌细胞，分子水平活性虽然好，但是根本到
达不了作用靶点。
【在 U******m 的大作中提到】
: 我不知道为什么分子水平好，细胞水平差, 大多数时候我找不到原因。
: ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~`
: 那少数时候找到的都是什么原因啊，请教ing......
: 多谢！
: ps:我知道药物发挥活性存在很多影响因素，但确实对此的认识相当有限，还只是停留
: 在比较初步的亲脂性与跨膜吸收的问题上。肯定有很多其它的因素吧。
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R******d
发帖数: 5739 | 21
ur molecule need to be lipophilic in order to pass the cell membrane(lipid
bilayer), if it is hydrophilic, then u need active transport. but as what u
said, too lipophilic will decrease solubility and cause PK, protein binding
, etc. problems. it is a balance. in some cases i saw solubility gave in
to potency, then people will try to make salt, or prodrugs to get around the
solubility problem
【在 U******m 的大作中提到】
: 很多分子水平活性很好的化合物，细胞水平不好。而细胞水平好的化合物，如果是单一
: 作用靶点的话，绝大多数应该分子水平也很好。
: 所以为了提高细胞活性，最常用的方法就是增加亲脂性，这样分子水平好的化合物在细
: 胞水平提高活性的可能性很大。
: 但是，出于药物需具有一定程度的水溶性以便口服，往往药物不能太亲脂，即使得到了
: 细胞水平很好的化合物，由于生物利用度的问题，也会毙掉。
: 所以活性不是最重要的，保持一定亲水性而且细胞水平活性又好的化合物，才是所需要
: 的。
: 大家一般怎么把握这个度啊？
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U******m
发帖数: 423 | 22
u
binding
the
嗯，你说得不错！solubility增加活性的可能原因：1.分子水平上极性基团与靶蛋白的
特异性作用；2.水溶性提高导致生物利用度的增加...
【在 R******d 的大作中提到】
:
: ur molecule need to be lipophilic in order to pass the cell membrane(lipid
: bilayer), if it is hydrophilic, then u need active transport. but as what u
: said, too lipophilic will decrease solubility and cause PK, protein binding
: , etc. problems. it is a balance. in some cases i saw solubility gave in
: to potency, then people will try to make salt, or prodrugs to get around the
: solubility problem
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U******m
发帖数: 423 | 23 我之所以发起这个话题的讨论，是觉得这个话题有一定的普遍意义。HTS发现的很多
hits最终成为garbage，排除false positive的原因，我觉得细胞水平上的吸收、转运
到特异性靶部位起了重要的作用。
其实，我对这个问题一直采取一个experience-based solution。现在来看，基于知识
的还不如基于经验的更有效。 |
R******d
发帖数: 5739 | 24
you are correct. actually, i guess you are still in school and probably
wasn't exposed to industry before. i wonder if there is any class in school
teaching all these topics. pharmacology probably has something like this.
the basic idea is that 1. the compound must be potent on the protein level,
it must bind to the desire site and do what it suppose to do, must not bind
permanently, etc. 2. if it is active on protein level, it must be potent
on the cell level, that requires the compound ne
【在 U******m 的大作中提到】
: 我之所以发起这个话题的讨论，是觉得这个话题有一定的普遍意义。HTS发现的很多
: hits最终成为garbage，排除false positive的原因，我觉得细胞水平上的吸收、转运
: 到特异性靶部位起了重要的作用。
: 其实，我对这个问题一直采取一个experience-based solution。现在来看，基于知识
: 的还不如基于经验的更有效。
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