u*********1
发帖数: 2518 | 1 我做ALS-FTD相关的，所以先从C9orf72说起；C9orf72里的repeat expansion都发现两
年了，但好像到现在我们不仅搞不清楚repeat expansion到底是如何作用的（除了那个
可能的non ATG translation），也搞不清楚C9orf72到底是什么功能。。。所以还是在
用C9orf72这么ugly的名字。不知道有没有什么搞C9的内行人士来说说。。
还有一个长期困扰我的八卦问题。2011年neuron上最早报道C9orf72 expansion的两篇
文章。。。我觉得这么重大重大的发现足以发science nature，为何会只发在neuron上
？难道是两个组当时在竞争？或者有什么别的内幕？
再推广到整个的neurology；很多很多neurological disorder都是repeat expansion导
致的；repeat expansion听起来很fancy，平白无故的增多了1000个repeat，别说
coding region或者promoter了，哪怕在intron区域我们也会很“自信”的认为比如会
影响splicing等等。... 阅读全帖 |
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w****e
发帖数: 18 | 2 休斯敦（2014年8月23日）在一项由ALS协会（肌萎缩侧索硬化协会，“冰桶挑战”活动
的发起组织）资助的研究项目中，研究者们发现一个药物前体，能够减少肌萎缩侧索硬
化症中最常见的一种致病基因所生成的有害物质。同时，研究者们在ALS病人的脊髓液
中发现了这种有害蛋白，这意味着这种有害蛋白可以做为诊断标记，应用于病状的早期
诊断。这项工作8月14日发表在了《神经元》杂志上。
ALS（肌萎缩侧索硬化症），又称卢伽雷氏病（Lou Gehrig’s Disease），是一种慢性
神经系统变性病，它影响大脑和脊髓的神经元细胞, 最终，患者失去对肌肉的控制力，
导致患者在患病后的2-5年内瘫痪甚至死亡。目前，这种疾病尚无有效的治疗方法。
这项发现的研究团队主要研究C9orf72染色体上携带的重复性基因（GGGGCC）。有40%家
族遗传性和6%偶发性ALS病症，以及大量的额颞叶痴呆症都与这段基因相关。这段致病
基因可以和病人体内内其它的蛋白结合，阻碍这些蛋白的正常功能，从而引发疾病。同
时，这段基因还可以产生一组致病蛋白，c9RAN.这组蛋白是否会进一步引发对神经的损
坏尚属未知。
建立在之前对另... 阅读全帖 |
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b******y
发帖数: 627 | 3 For familial ALS, there are at least 8 genes were discovered. Besides SOD1
and TDP43, there are FUS, Profilin, C9orf72, VCP, ANG, and ubiquilin 2. Yes,
all known fALS are about 5-10% of all ALS.
Unfortunately, knowing or not-knowing the mutation doesn't do much to
prevention of the disease because there is not yet cure to any of those.
I am very sorry and helpless to say that. |
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u*********1
发帖数: 2518 | 4 关于治疗：
我表示非常无奈。这是绝症中的绝症，而且是最没人道的绝症。
所以家里能做的，就是好好调养好好护理，争取能延长生命。不抛弃不放弃。
关于研究：
大部分的研究成果还是在10%的familial ALS，找到一些基因。但SOD1也不能解释全部
的FALS。而这些FALS的基因突变，只能在2%的很少一部分的SALS的序列里找到。也就是
说，90%以上的病人，我们对基因组上的突变是一无所知的。
最郁闷的是，哪怕是FALS，也发现了很多不同的mutation。感觉现在是在一个一个的打
靶，碰运气找到一个基因就是一个。最后感觉这个疾病和乱七八糟的各种pathway都有
关系，就是我们永远搞不清楚到底怎么回事。
ALS的病人少，而且发病死亡快。所以找到大规模家族的样本，采样测序什么的很困难
。同样，GWAS的研究的样本也要少很多，所以power很低。而且纵然是GWAS的研究目前
也是针对白人。
当然也有振奋人心的新闻，一个是cytoplasmic inclusion of ubiquitinated TDP-43
存在于几乎所有的ALS sample里，也就是找到了syndrome mark... 阅读全帖 |
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K**4
发帖数: 1015 | 5 C9orf72 不已经被确定是DENN GEF了吗
要看文献阿 |
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A**r
发帖数: 43 | 6 repeat expansion的机制可能是多方面的吧？
不仅仅会影响transcription，splicing，也可能影响translation。
总之大概是影响expression level？
比如导致Fragile X Syndrome的FMR1基因，在5’UTR有CGG repeat expansion，结果是
FMRP mRNA增加，但FMRP protein减少。
临床治疗的话可能要根据这个蛋白的具体功能吧？恢复C9orf72的正常表达，或者直接
target下游pathway？
比如在Fragile X syndrome里面，FMRP表达降低。由于FMRP本身抑制mGluR5-dependent
protein synthesis，去抑制导致mGluR5-dependent protein synthesis过高。于是在
FMRP的小鼠模型里面，用mGluR5 antagonist就可以reverse小鼠的behavior phenotype。 |
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A**r
发帖数: 43 | 7 除了repeat expansion之外，CNV也高频率的出现在ASD之类的neurological disorder
里面，不知道为什么。这些可能都是neurological disorder的特殊之处。
会不会是由于，神经系统之外的基因出现了repeat expansion，可能没啥显著
phenotype，或者直接致死？神经系统面对基因表达的变化，可能会出现不致死但是很
明显的phenotype。
repeat expansion对于人类大脑的进化，会不会有什么特殊意义？或者C9orf72是不是
本身进化就比较快？ |
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b******y
发帖数: 627 | 9 Many 单基因遗传病 are even close to be clear, especially those
neurodegenerative diseases. We know mutation or deletion of SMN1 cause SMA.
We know what mutations of FUS, TDP43, sod1, profilin, vcp and expansion of
C9orf72 etc.... cause ALS. We know what polyQ expansions cause huntingtin
disease, SCA1, 2, 3, 6, 7 etc... We have almost zero idea why those
alterations cause toxicity and hence neuron death. |
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