SJTU版 - 陈赛娟院士团队成果在自然遗传学杂志发表 |
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发帖数: 970 | 1 由上海血液学研究所所长陈赛娟院士等人领衔的上海血液学研究所/医学基因组学国家
重点实验室在白血病研究领域又有重大发现。该研究团队利用第二代测序技术在国际上首
次对急性髓细胞白血病M5亚型（AML-M5）——急性单核细胞白血病进行了全外显子组测
序，解读了基因组中基因编码区域的信息。他们发现表观遗传学调控中的一个重要基因——
DNA甲基转移酶（DNMT3A）基因在AML-M5中存在高频突变，该基因的突变与患者的不
良预后密切相关；对其编码蛋白质的功能研究表明DNMT3A突变很可能在单核细胞系受累的
急性白血病的发病机理中发挥重要作用，他们的结果为该类白血病的预后预测提供了新的分
子标志，也为其治疗提供了新的思路。2011年3月13日，《自然遗传学（Nature Genetics
）》杂志以长文形式（article）系统报道了这项研究结果，表明中国科学家在肿瘤基因组学
的研究领域已经跻身于世界一流行列。
急性单核细胞白血病是一种特殊类型的急性髓细胞白血病，表现为骨髓和外周血原始和
幼稚单核细胞增多，其临床进程凶险，患者易发生髓外浸润，3年平均无病生存率仅有25%，
且复发率高。因而寻找特异性的生物学标志和治疗手段，改善该型白血病疗效，是目前亟待
解决的问题之一。这就需要在分子水平上全面揭示该病发生发展的规律，从而实现个体化和
靶向治疗。基因异常是白血病发生的重要机制之一，自2008年6月国际肿瘤基因组计划启动
以来，各个研究中心展开了大量的肿瘤全基因组测序工作，推动肿瘤研究进入一个新的时代。
上海血液学研究所通过全外显子组捕获和第二代测序技术，成功获得了14例AML-M5患者
白血病细胞的蛋白质编码区的序列信息。经过有效的生物信息学过滤分析以及严格的验证，
检测到累及63个基因的73种突变，不仅包括一些已知的白血病致病基因，还发现了大量新
的突变基因。基于严密合理的理论分析，研究者选择了其中6个基因在近100例的M5型白血
病标本中进行全外显子扩大规模测序验证，发现DNA甲基转移酶3A的编码基因——DNMT3A
在M5型白血病中突变率高达20.5%，其中累及第882位精氨酸密码子的突变频率达18.8%。
存在这一基因突变的患者治疗效果很差，完全缓解率低，患者的平均生存期通常只有7个月，
而无此突变的患者平均生存期则可达到约19.5个月，提示在今后的治疗中对携带此基因突变
的患者可能需要采取更为积极有效的治疗方案。
研究者抓住这一重要发现，进一步研究了该突变基因的功能。他们通过蛋白质结构生物
学分析、酶活性生物化学测定以及细胞增殖实验，证实该基因突变位点编码的氨基酸位于蛋
白质的重要功能域，影响了蛋白质的正常功能，从而赋予细胞恶性增殖和转化的能力。研究
者进而用表达芯片和甲基化芯片等先进技术手段，对DNMT3A突变的生物学功能进一步挖掘，
发现了包括HOXB家族基因在内的一系列基因在DNMT3A突变的标本中DNA甲基化程度下降
且表达水平升高，已知HOX家族基因与白血病的发病密切相关，这些发现使得DNMT3A突变
在M5型白血病发病中的作用机理变得更为清晰。有意义的是，他们还发现M5型白血病中已
知的另外一种发生频率较高的MLL基因异常与DNMT3A突变很少在同一患者中出现，两种基
因突变率总计占M5型白血病患者的40%。MLL基因编码的是一种组蛋白甲基转移酶，其异常
亦可以通过调节HOX家族基因引起白血病的发生。而DNA甲基化和组蛋白甲基化均是十分重
要的表观遗传学调节形式，它们作为基因组以外的遗传密码在肿瘤的发病中起重要作用。
该实验室的研究成果具有重要的生物学意义和临床应用价值：第一，首次解读了M5型
白血病的全外显子组序列，为人类肿瘤基因组计划做出了重要贡献；第二，揭示了DNMT3A
突变在白血病中的潜在致病作用，为白血病的预后预测和个体化治疗提供了新的分子标志，
同时也为其治疗提供了新的分子靶标；第三，在机理上不仅将肿瘤发生中的两种重要机制
——基因突变和表观遗传学联系在一起；同时将两种表观遗传学的调节形式联系在一起，两
者很可能通过共同的通路在白血病发生中起作用。提示肿瘤的发病机制在本质上是“殊途同归
”的，这为白血病分子机制的探索开拓了又一新的道路。该项研究得到了国家863计划、973
计划、国家自然科学基金、上海市科委基金的资助。
[作者]: 颜晓菁 |
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