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发帖数: 12367 | 1 【 以下文字转载自 Biology 讨论区 】
发信人: lingzhuzi (), 信区: Biology
标 题: Re: 2012年诺贝尔生物医学奖
发信站: BBS 未名空间站 (Mon Oct 8 15:55:54 2012, 美东)
iPS本身最大的创新可能是1）技术的简易化，使得其迅速普及；2）其本身机制的研究
促进了epigenetics等领域的发展。
reprogramming这个概念早就存在。就体细胞向ESC逆编程而言，SCNT应该比iPS更好，
可惜的是，到目前为止还无法在人的细胞上完全实现。
iPS细胞刚出来时，几乎所有人都对其临床应用充满了期待，随着研究的深入，该领域
内怀疑其clinical therapy价值的人渐渐增多，其主要弱点有：
1）iPS与ESC的identity：Yamanaka现在似乎仍然坚持iPS与ESC是非常相似的，但是他
本人也承认现在iPS还根本无法取代ESC;相反的一派认为iPS与ESC根本就是两种不同的
细胞，无论是在transcriptome水平，还是epigenetic水平——蛋白组水平的研究，我
只看到两篇文章，不知为啥这方面的研究到目前还少之又少。当然，就目前已有的ESC
株，不同实验室分离的，不同人种来源的，相互之间也有比较大的差别，甚至这种差别
影响到了其pluripotency/分化能力。我个人的看法是，ESC是一个动态变化的cell
population（或者说其heterogeneity非常大），即使subcloning以后，一个cell pool
里，各个细胞之间差别可能比我们想象的要大———无论是transcriptome水平，还是
epigenetic水平——但这一点，估计得靠singel cell analysis来验证的。
2）iPS的pluripotency：目前的评价方法还是基于有限的marker,加上embryoid body和
teratoma assay等。实际上即使partial reprogrammed iPS也能形成含有三个胚层的畸
胎瘤。对于小鼠iPS而言，目前运用四倍体补偿实验，可以验证其全能性，但是对于人
的iPS，我们没有更好的方法来验证其全能性，那么人的iPS到底具不具有全能性，其实
还是应该打个问号的。如果人的iPS的全能性没法完全确信的话，基于其建立模型研究
人组织器官的发育和分化机制，是否会产生偏差呢？
3）iPS的safety：对于潜在的临床应用价值，iPS的安全性是最让人关注的。就目前已
有的技术方法，还不足以产生安全的、可以应用于临床的iPS细胞。目前的研究主要关
注DNA mutation和epigenome的问题，实际上，iPS存在的问题不仅限于此。就我们自己
的研究所看到的，proteome的变化引起的潜在危险，比如de novo isoform的形成和蛋
白氨基酸序列的不完整性等，这些目前看来似乎没有影响到iPS的细胞特性，但是在其
分化过程中，是否会产生影响呢？
基于其安全性的顾虑，越来越多的研究者——至少短期内——不再对iPS的临床应用用
力太多，很多人开始讲其单纯作为一种建立疾病模型的手段，或者用于新药筛选和临床
前的安全性/有效性评价。我觉得iPS在建立疾病模型方面，应该会大放异彩，但是对于
新药研究的应用，我持谨慎态度：打个比方，有血液细胞诱导而来的iPS再分化成心肌
细胞，与由心脏中的fibroblast诱导的iPS再分化成心肌细胞，这两种心肌细胞对药物
的敏感度和反应性是否一样呢？
关于transdifferentiation，这是一个比较老的东西，80年代就有人做过——Davis等
将MyoD转入fibroblast，最终得到了myoblast——从这一点上说，Yamanaka的方法也不
是完全独创性的，只不过他借鉴了前人的方法，将体细胞推回到了immuture stage，这
一点在观念上给人的震撼很大。iPS的成功，让人们重新拾其transdifferentiation这
个方法，一时间neuron,cardiomyocyte,blood cells全可以由fibroblast转化而来。
transdifferentiation的临床应用潜力有多大？现在没人敢说，因为iPS存在的问题，
transdifferentiated cells很可能也都有，而且transdifferentiation来的细胞与走
正常分化渠道来的细胞，在功能上是否完全一样，还是个未知数；奇怪的是现在对这些
方面的报道也是少之又少。transdifferentiation另一个比较要命的缺陷是细胞量的问
题。iPS具有self-renewal，可以“无限”增殖；然而，有fibrobalst到neuron，细胞
量增加很难，仅仅这一点估计就会限制其临床应用。既然ES/iPS可以分化成我们需要的
所有细胞，in vitro transdifferentiation就给人一种“多此一举”的感觉。
当然，我觉得transdifferentiation也有自身的优点，并且或许可以应用在临床上的，
那就是 in vivo transdifferentiation。设想一下，加入I型糖尿病人局部注射点基因
，甚至服点药，其脾脏或者肝脏就可以可逆地转变成类胰岛beta细胞，分泌可降血糖的
胰岛素，这得多激动人心。前段时间，nature有篇文章，就是运用in vivo
differentiation的方法，将心肌梗死的小鼠心脏中的fibroblast转变成了
cardiomyocyte。
iPS本身可能已经不如最初那样，让干细胞领域的研究人员那么振奋和激动了，但是仅
仅短短六年时间，iPS就像数学中的费马大定理，由其带动的许多新热门——比如
epigenetics,比如trandifferentiation,比如early development等等——才是更引人
入胜的。 |
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